一种艾塞那肽口服纳米颗粒.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN109954145A(43)申请公布日2019.07.02(21)申请号201711430408.2(22)申请日2017.12.26(71)申请人山东绿叶制药有限公司地址264670山东省烟台市高新区创业路15号(72)发明人史亚楠李又欣孙考祥孙新凤王涛(51)Int.Cl.A61K47/69(2017.01)A61K47/68(2017.01)A61K38/22(2006.01)A61P3/10(2006.01)权利要求书1页说明书5页附图1页(54)发明名称一种艾塞那肽口服纳米颗粒(57)摘要本发明提供了一种艾塞那肽口服纳米粒，纳米粒由聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)或其改构的高分子聚合物包裹艾塞那肽再和Fc抗体片段(-SH)结合。Fc抗体片段(-SH)与高分子聚合物发生迈克尔加成反应修饰纳米粒，从而提高纳米粒在小肠部位的吸收效率，提高艾塞那肽的口服生物利用度。CN109954145ACN109954145A权利要求书1/1页1.一种艾塞那肽纳米粒，其特征在于所述纳米粒中艾塞那肽包裹在聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)或其改构的高分子聚合物中形成纳米粒，艾塞那肽与聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)或其改构的高分子聚合物，重量比为1:50～1:1，优选1:16.7。2.根据权利要求2所述的纳米粒，其特征在于所述纳米粒中艾塞那肽的聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)或其改构的高分子聚合物形成的纳米粒与Fc抗体片段白结合，艾塞那肽的聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)或其改构的高分子聚合物纳米粒与Fc抗体片段的摩尔比为100:1～30:1，优选60:1。3.根据权利要求3所述的纳米粒，其特征在于所述纳米粒与Fc抗体片段的结合是化学键结合。4.一种根据权利要求1所述纳米粒的制备方法，采用下述步骤制备纳米粒：a:称取艾塞那肽和聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)或其改构的高分子聚合物，聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)或其改构的高分子聚合物用有机溶剂溶解，得到的油相；b:a中获得的油相加入到艾塞那肽粉末中，超声得到初乳，将初乳加入到pva溶液中，超声得到复乳，将复乳加入pva溶液中搅拌，挥发有机溶剂，获得纳米粒；c:将制备的纳米粒浓缩，将浓缩的纳米粒与Fc抗体片段在氮气下以反应，使用葡聚糖G50柱分离靶向纳米颗粒和游离的LMWP，获得Fc抗体片段结合的艾塞那肽的PEG-PLGA纳米粒。5.根据权利要求4所述的纳米粒的制备方法，其特征在于所述有机溶剂是丙酮和二氯甲烷，优选二者的比例为1:1。6.根据权利要求4所述的纳米粒的制备方法，其特征在于所述艾塞那肽与聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)或其改构的高分子聚合物的重量比为1:16.7，艾塞那肽的聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)或其改构的高分子聚合物纳米粒与Fc抗体片段的摩尔比为60:1。7.根据权利要求2-6任一所述的纳米粒，其特征在于所述聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)或其改构的高分子聚合物为mPEG-PLGA:PEG-PLGA-mal,优选二个聚合物的比例为9:1。8.根据权利要求1所述的纳米粒，其特征在于纳米粒以口服制剂形式存在，优选肠溶胶囊。2CN109954145A说明书1/5页一种艾塞那肽口服纳米颗粒技术领域[0001]本发明涉及药物制剂领域，具体涉及含有艾塞那肽的口服纳米粒及其制备方法。背景技术[0002]糖尿病是一种以慢性高血糖为特征的全身代谢性疾病，表现为胰岛素分泌缺陷或胰岛素生物作用出现障碍。据统计,目前全球范围内约有1.4亿糖尿病患者,而由于人口老龄化，肥胖发病率增加等因素，估计在2025年全球糖尿病患者将达到3亿。I型糖尿病，其特征是胰岛素分泌能力降低或彻底丧失，临床治疗需每天皮下注射胰岛素；II型糖尿病，其特征是人体无法有效利用胰岛素，糖尿病患者中有90％是II型糖尿病。[0003]艾塞那肽是一种全新类型的II型糖尿病治疗药物，是目前唯一可以帮助II型糖尿病患者同时控制血糖和体重的治疗药物。艾塞那肽作为多肽类药物，目前临床上常用的给药方式为皮下注射给药，艾塞那肽注射液(百泌达)已于2005年在美国上市，2007年在欧洲上市，2009年获中国CFDA批准上市，作为二甲双胍药物的辅助治疗药物。半衰期短(t1/2约2.4h)，不能持续控制血糖，导致药效受到一定局限，；是在基础上进一步研究开发的是艾塞那肽长效缓释微球，于2011年获欧洲EMEA批准上市，2012年获美国FDA批准上市。目前艾塞那肽注射液(Byetta)和艾塞那肽缓释微球(Bydureon)用于治疗II型糖尿病，两者均可很好的控制血糖水平，而且不会引起低血糖症。然而，现临床的艾塞那肽临床给药方式均为注射给药，糖尿病治疗需要患