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(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN108676084A(43)申请公布日2018.10.19(21)申请号201810549875.5A61P9/12(2006.01)(22)申请日2018.05.31A61P3/06(2006.01)A61P9/00(2006.01)(71)申请人长春百克生物科技股份公司A61P25/28(2006.01)地址130000吉林省长春市高新开发区火A61P25/16(2006.01)炬路1260号申请人吉林大学(72)发明人张勇孔维陈妍(74)专利代理机构北京集佳知识产权代理有限公司11227代理人赵青朵(51)Int.Cl.C07K14/575(2006.01)A61K38/22(2006.01)A61P3/10(2006.01)A61P3/04(2006.01)权利要求书1页说明书10页附图2页(54)发明名称艾塞那肽的修饰物及其应用(57)摘要本发明涉及生物技术领域,具体涉及一种艾塞那肽的修饰物及其应用。本发明通过对艾塞那肽及其功能等价物的N末端氨基酸氨基进行脂肪酸修饰,获得了艾塞那肽的修饰物。经试验验证,与艾塞那肽相比,该修饰物不仅保留了与GLP-1受体的激动能力,并且能耐受各种酶对肽链的降解,半衰期显著延长,其临界胶束浓度显著低于艾塞那肽多肽和其他修饰产物,具有更为长效的降血糖效果。CN108676084ACN108676084A权利要求书1/1页1.一种艾塞那肽的修饰物,为艾塞那肽或其功能等价物的N末端氨基酸与脂肪酸反应得到的产物。2.根据权利要求1所述的修饰物,其特征在于,所述艾塞那肽功能等价物为艾塞那肽的氨基酸序列经取代、缺失或添加一个或多个氨基酸获得的多肽。3.根据权利要求1或2所述的修饰物,其特征在于,所述脂肪酸具有C5~C20的碳原子数。4.根据权利要求3所述的修饰物,其特征在于,所述脂肪酸为棕榈酸。5.根据权利要求1所述的修饰物,其特征在于,其结构如式(I)所示:其中,Ex-4为Exendin-4;n选自5~20之间的任一整数。6.根据权利要求5所述的修饰物,其特征在于,n等于13。7.一种药物制剂,其特征在于,包含权利要求1~6任一项所述的修饰物或其可药用盐以及药学上可接受的载体。8.权利要求1~6任一项所述的修饰物在制备治疗与GLP-1受体相关的疾病的药物中的应用。9.根据权利要求8所述的应用,其特征在于,所述与GLP-1受体相关的疾病包括糖尿病、肥胖症、高血压症、高血脂症、心血管疾病、阿尔兹海默症,帕金森症。2CN108676084A说明书1/10页艾塞那肽的修饰物及其应用技术领域[0001]本发明涉及生物技术领域,具体涉及艾塞那肽的修饰物及其应用。背景技术[0002]艾塞那肽(又称依西纳肽或依克那肽,Exenatide,或Exendin-4),由39个氨基酸组成的多肽,其氨基酸序列为:His-Gly-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Glu-Glu-Glu-Ala-Val-Arg-Leu-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2。艾塞那肽作为一种有效的人胰高糖素样肽-1(GLP-1)受体激动剂,可用于治疗GLP-1受体相关的多种疾病,如艾塞那肽可模拟GLP-1的葡萄糖调节作用用于治疗II型糖尿病。与其他降血糖药物不同,艾塞那肽仅在葡萄糖存在下提高胰岛素的合成和分泌,大大降低了低血糖的风险。因此,艾塞那肽作为一种有效的降血糖药物备受青睐。然而,艾塞那肽作为一种多肽类药物,具有多肽药物普遍存在的体内半衰期短,稳定性差,易被体内各种蛋白酶降解等问题,使得这些多肽药物的降糖效果不够长效,通常要一天内注射多次,给患者带来极大痛苦。[0003]为了延长艾塞那肽的降糖效果,降低给药频率,减轻患者负担,很多研究者对艾塞那肽的结构进行了研究。其中,CN101215324公开了一种对艾塞那肽进行结构改造后得到的艾塞那肽短肽模拟肽。另外,有研究报道对艾塞那肽进行PEG修饰或末端被甲基取代的PEG修饰,如CN102532303公开了使用甲氧基聚乙二醇残基与艾塞那肽分子中赖氨酸残基的氨基或N末端组氨酸残基的氨基缀合,合成聚乙二醇缀合的艾塞那肽的方法;CN102397558公开了将Exendin-4中某些氨基酸用半胱氨酸取代后,用PEG或末端被甲基取代的PEG修饰。还有一些报道是对艾塞那肽进行脂肪酸或脂肪酸类似物修饰,但其修饰位点为12位Lys和27位Lys。除此之外,CN106554403还公开了通过亲水性连接臂对艾塞那肽C末端丝氨酸进行脂肪酸修饰。[0004]以上这些艾塞那