一种取代异吲哚啉的合成方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN112028816A(43)申请公布日2020.12.04(21)申请号202010955381.4(22)申请日2020.09.11(71)申请人江阴迈康升华医药科技有限公司地址214400江苏省无锡市江阴市江阴高新区城东街道东盛西路6号D1幢3F（经营场所：江阴市东盛西路2号B7栋）(72)发明人钟华凌玮李百志(74)专利代理机构江阴市永兴专利事务所(普通合伙)32240代理人陈晓良(51)Int.Cl.C07D209/44(2006.01)C07D401/04(2006.01)权利要求书1页说明书7页(54)发明名称一种取代异吲哚啉的合成方法(57)摘要本发明公开了一种取代异吲哚啉的合成方法，所述方法包括对Boc保护的异吲哚啉酮与格式试剂或者金属锂试剂反应，得到一种酮或半缩醛的中间体，酮或半缩醛经过还原得到一种醇的中间体，最后通过羟基活化形成易离去基团并在较为温和的条件进一步合环，得到取代异吲哚啉。本方法操作简便、可以实现实验室的快速制备。CN112028816ACN112028816A权利要求书1/1页1.一种取代异吲哚啉的合成方法，其特征在于，所述合成方法包括，将原料式2与G片段的格式试剂或者锂试剂在非质子性溶剂下反应生成酮如式3或半缩醛如式3’；对酮如式3或半缩醛如式3’进行还原，得到相应的醇如式4；醇如式4通过活化形成易离去基团在碱性条件下进一步成环得到式1所示的取代异吲哚啉，反应式如下：其中，R＝Br、I、Cl、OCH3、F、NH2、CH3或H；G＝芳环、杂芳环或烷基；所述G片段的格式试剂或者锂试剂反应包括：在低温条件下，G片段的格式试剂或者锂试剂与式2进行反应，得到开环的酮如式3或者闭合的半缩醛如式3’，当G为芳环或杂芳环时，以开环的酮如式3为主，当G为烷基时，以如式3开环的酮和如式3’闭合的半缩醛形式共同存在，开环的酮如式3和闭合的半缩醛如式3’在还原剂作用下，还原成醇如式4，醇如式4与可形成离去基团的试剂反应形成磺酸酯，进一步形成关环的取代异吲哚啉如式1。2.根据权利要求1所述的一种取代异吲哚啉的合成方法，其特征在于，所述G片段的格式试剂为烷基格式试剂、芳基格式试剂或杂芳基格式试剂；所述的锂试剂为烷基锂试剂、芳基锂试剂或杂芳基锂试剂。3.根据权利要求1所述的一种取代异吲哚啉的合成方法，其特征在于，所述的锂试剂反应温度为-40～-78℃,G片段的格式试剂的反应温度可为0～-78℃，优选为-78℃。4.根据权利要求1所述的一种取代异吲哚啉的合成方法，其特征在于，式2与G片段的格式试剂或者锂试剂摩尔比为1:1-1:2，优选为1:1。5.根据权利要求1所述的一种取代异吲哚啉的合成方法，其特征在于，所述的非质子性溶剂为四氢呋喃、乙醚、二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二甲基乙酰胺，优选为四氢呋喃。6.根据权利要求1所述的一种取代异吲哚啉的合成方法，其特征在于，所述离去基团为Cl、Br、I、Ms或Tos。7.根据权利要求1所述的一种取代异吲哚啉的合成方法，其特征在于，所述碱为三乙胺、N,N-二异丙基乙胺或4-二甲氨基吡啶，优选三乙胺。8.根据权利要求1所述的一种取代异吲哚啉的合成方法，其特征在于，所述还原剂为硼氢化钠、硼氢化锂、四氢铝锂、红铝或二异丁基氢化铝，优选硼氢化钠。2CN112028816A说明书1/7页一种取代异吲哚啉的合成方法技术领域[0001]本发明涉及一种取代异吲哚啉的合成方法。背景技术[0002]异吲哚啉系列化合物原料价格昂贵，缺少简单有效并且适合放大化的生产条件。各种异吲哚啉及相关衍生物在药物化学及有机合成中具有广泛应用价值。目前关于异吲哚啉的合成方法报道较少，类似文献反应路线比较冗长，操作条件比较苛刻。[0003]艾伯维公司的公开号为CN104245669A，公开日为2014年12月24日的中国专利，公开了异吲哚啉衍生物、含有其的药物组合物及其在治疗中的用途：通过LHMDS等强碱在Boc保护的异吲哚啉酮亚甲基上进行烷基化取代，实现了取代苄基的引入，最后再通过硼烷还原异吲哚啉酮实现合成异吲哚啉。该方法只能引入一些活性较高、位阻较小的烷基官能团，如甲基，苄基，烯丙基。而引入一些位阻较大且反应活性较弱的烷基官能团,如：苯基、异丙基，则不能实现。发明内容[0004]本发明涉及一中取代异吲哚啉的合成方法，具有稳定性好、并且可以衍生出多种目标结构，为实现各种官能团转化提供了可能。[0005]为实现这一目的，本发明所采用的方法是：一种取代异吲哚啉的合成方法，所述合成方法包括，将原料式2与G片段的格式试剂或者锂试剂在非质子性溶剂下反应生成酮如式3或半缩醛如式3’；对酮如式3或半缩醛如式3’进行还原，得到相应的醇如式4；醇如式4通