异吲哚啉苄胺衍生物的合成方法.pdf

(19)国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN115636811A(43)申请公布日2023.01.24(21)申请号202210985301.9(22)申请日2022.08.17(71)申请人成都分迪药业有限公司地址610213四川省成都市成都高新区中和街道和民街16号3号楼6层601号(72)发明人仵清春范文坤郭明宝高诗雨肖明睿石晓强胡伟(51)Int.Cl.C07D401/04(2006.01)C07D403/04(2006.01)权利要求书4页说明书8页(54)发明名称异吲哚啉苄胺衍生物的合成方法(57)摘要本发明涉及异吲哚啉苄胺衍生物的合成方法，此方法解决了此系列衍生物原料价格昂贵，反应步骤长，实验操作及后处理繁琐，不易于工业化生产等缺点。本发明的制备方法包括以下步骤：经催化、溴代、环合和还原四步反应，合成得到异吲哚啉苄胺衍生物；本发明的合成方法，整个合成路线副反应少，转化率和收率高，应用底物广泛，操作条件温和，安全性高，有利于放大生产和产业化推广应用。CN115636811ACN115636811A权利要求书1/4页1.异吲哚啉苄胺衍生物的合成方法，其特征在于，所述异吲哚啉苄胺衍生物结构如下式A所示，R1、R2相同或不同，彼此独立选自氢、氘、卤素；m为1，2或3；R3选自氢、氘、卤素、无取代或任选被一个，两个或更多个取代的如下基团：C1‑12烷基、C1‑12烷氧基或带支链的烷基、烷氧基；Q1为‑CQ1aQ1b‑；Q1a、Q1b相同或不同，彼此独立选自氢、氘、C1‑12烷基、C3‑20环烷基或带支链的烷基、烷氧基；R4、R5、R6、R7相同或不同，彼此独立选自氢、卤素、氘、氰基、‑CR8R9R10、‑CONR11R12、‑OR13、C5～C10的包括杂原子或不包括杂原子的芳基或被一个或多个选自下述的取代基取代：卤素、氰基、酯基、脂肪烃基、芳基、杂环芳基；其中，R4、R5、R6、R7至少有一个为‑CH2NH2；R8、R9、R10、R11、R12、R13相同或不同，彼此独立选自无取代或任选被一个，两个或更多个取代的如下基团：H、C1‑12烷基、C3‑20环烷基、C1‑12烷氧基或带支链的烷基、烷氧基、C6‑20芳基、5‑20元杂芳基；其中R8、R9、R10不能为H；所述异吲哚啉苄胺衍生物的合成方法，其特征在于，以R4为‑CH2NH2为例，合成路线如路线I所示：路线I：其中X为Cl、Br、I；R1、R2相同或不同，彼此独立选自氢、氘、卤素；m为1，2或3；R3选自氢、氘、卤素、无取代或任选被一个，两个或更多个取代的如下基团：C1‑12烷基、C1‑12烷氧基或带支链的烷基、烷氧基；Q1为‑CQ1aQ1b‑；Q1a、Q1b相同或不同，彼此独立选自氢、氘、C1‑12烷基、C3‑20环烷基或带支链的烷基、烷氧2CN115636811A权利要求书2/4页基；R4为‑CH2NH2，R5、R6、R7相同或不同，彼此独立选自氢、卤素、氘、氰基、‑CR8R9R10、‑CONR11R12、‑OR13、C5～C10的包括杂原子或不包括杂原子的芳基或被一个或多个选自下述的取代基取代：卤素、氰基、酯基、脂肪烃基、芳基、杂环芳基；R8、R9、R10、R11、R12、R13相同或不同，彼此独立选自无取代或任选被一个，两个或更多个取代的如下基团：H、C1‑12烷基、C3‑20环烷基、C1‑12烷氧基或带支链的烷基、烷氧基、C6‑20芳基、5‑20元杂芳基；其中R8、R9、R10不能为H；异吲哚啉苄胺衍生物的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：步骤1、化合物A‑x‑0、Zn(CN)2和Pd(PPh3)4溶解在二氧六环/水(8v:1v)中，反应液在氮气保护下升温至80℃反应，直至A‑x‑0反应完全，后处理得到化合物A‑x‑1；步骤2、化合物A‑x‑1和NBS溶解在四氯化碳中，加入催化量的偶氮二异丁氰，升温回流反应直至A‑x‑1反应完全，后处理得到化合物A‑x‑2；步骤3、化合物A‑x‑2、氨基底物和DIPEA溶解在DMF中，反应液升温至80℃反应，直至A‑x‑2反应完全，后处理得到化合物A‑x‑3；步骤4、化合物A‑x‑3溶解在THF中，加入10％的RaneyNi催化剂并在氢气的环境中升温至40℃反应，直至A‑x‑3反应完全，后处理即可以得到对应的化合物A‑x(x＝1,2,3,4)。2.根据权利要求1所述的异吲哚啉苄胺衍生物，其特征在于，R1、R2选自氢或氘；m为1，2或3；R3选自氢、氘、卤素、无取代或任选被一个，两个或更多个取代的如下基团：C1‑12烷基、C1‑12烷氧基或带支链的烷基、烷氧基；Q1为‑CQ1aQ1b‑；Q1a、Q1b相同或不同，彼此独立选自氢、氘、C1‑12烷基、C3‑20环烷基或带支链的烷基、烷氧基；R4、R5、R6