磷酸特地唑胺的制备方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN105859780A(43)申请公布日2016.08.17(21)申请号201510028475.6(22)申请日2015.01.21(71)申请人山东康美乐医药科技有限公司地址250101山东省济南市高新区颖秀路2766号生产楼1-101-501(72)发明人耿凤娈范明伟刘晓君(51)Int.Cl.C07F9/6558(2006.01)权利要求书2页说明书8页(54)发明名称磷酸特地唑胺的制备方法(57)摘要本发明涉及磷酸特地唑胺制备技术领域，特别涉及一种磷酸特地唑胺的制备方法：以3-氟苯胺为原料经与(R)-(-)-丁酸缩水甘油酯亲核取代反应，环合反应，水解，脱保护基得到化合物（Ⅵ）；化合物（Ⅵ）经碘代反应，亲核取代反应得到化合物（Ⅷ）；化合物（Ⅷ）经与2-（1-甲基-四唑-5-基）-5-溴吡啶（Ⅸ）反应，再与磷酸成酯得到目标产物(Ⅰ)。本发明的制备磷酸特地唑胺的方法，路线较短，反应条件较为温和，后处理简便易行，更适合工业化生产要求。CN105859780ACN105859780A权利要求书1/2页1.一种磷酸特地唑胺的制备方法，其特征在于包括以下步骤：（1）以3-氟苯胺（Ⅱ）为原料与(R)-(-)-丁酸缩水甘油酯（Ⅲ）发生亲核取代反应生成化合物（Ⅳ）；（2）以化合物（Ⅳ）为原料，在DMF中，与羰基二咪唑(CDI)反应，得到的化合物（Ⅴ），化合物（Ⅴ）经碱性条件下水解，脱保护基得到化合物（Ⅵ）；（3）取步骤（2）得到的化合物（Ⅵ）与N-碘代丁二酰亚胺(NIS）在酸性条件下反应，得到化合物（Ⅶ）；（4）取步骤（3）得到的化合物（Ⅶ）与六丁基二锡及二氯双（三苯膦）钯反应，得到化合物（Ⅷ）；（5）取步骤（4）得到的化合物（Ⅷ）与2-（1-甲基-四唑-5-基）-5-溴吡啶（Ⅸ）、氯化锂、二氯双（三苯膦）钯反应，得到化合物（Ⅹ），化合物（Ⅹ）与磷酸成酯得到目标产物(Ⅰ)。2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于（1）中采用芳香伯胺与缩水甘油酯反应，其中3-氟苯胺和(R)-丁酸缩水甘油酯的用量摩尔比为1:1-1:2。3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于所述的缩水甘油酯可以为下列试剂之一：(R)-缩水甘油基-3-硝基苯磺酸酯，(R)-丁酸缩水甘油酯，(R)-对甲苯磺酸缩水甘油酯，(R)-缩水甘油间硝基苯磺酸酯，(R)-缩水甘油酸甲酯，(R)-乙酸缩水甘油酯，(R)-丙酸缩水甘油酯，(R)-戊酸缩水甘油酯，(R)-已酸缩水甘油酯等，优选(R)-丁酸缩水甘油酯。4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于（2）中采用缩合剂引入恶唑烷酮环，其中底物、CDI的用量摩尔比为1:1-1:3，底物、碱的用量摩尔比为1:1-1:3。5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于所述的的缩合剂可以为下列试剂之一：碳二亚胺型缩合剂：DCC(N,N-二环己基碳二亚胺)，DIC(N,N'-二异丙基碳二亚胺)，CDI（羰基二咪唑），EDCI(1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐)，1-羟基苯并三唑(HOBT)，1-羟基-7-偶氮苯并三氮唑(HOAT)，N-羟基琥珀酰亚胺(HOSU)等；脲正离子缩合剂：HATU（2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯）HBTU(2-(7-偶氮苯并三氮唑)-四甲基脲六氟磷酸酯)等，优选CDI(羰基二咪唑)。6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于（3）中采用碘代试剂在芳环上引入碘，化合物（Ⅵ）与NIS的用量摩尔比为1:1-1:3。7.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于所述的碘代试剂为下列试剂之一：碘，氯化碘，N-碘代丁二酰亚胺(NIS），优选N-碘代丁二酰亚胺(NIS）。8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于（4）中使用钯催化剂，可以为下列试剂之一：氯化钯、氢氧化钯、醋酸钯、硝酸钯、双三苯基磷二氯化钯、烯丙基氯化钯二聚体、双(苯甲腈)氯化钯、双(二亚苄基丙酮)合钯、1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]合氯化钯、双(三苯基膦)二茂铁合氯化钯、四(三苯膦基)钯、三(二亚苄基丙酮)二钯、双(1,2-双(二苯基膦)乙烷)钯、二氯二(三环己基瞵)钯、(1,5-环辛二烯)二氯化钯、氯钯酸钠、三(二亚苄基丙酮)二钯-氯仿加合物、三苯基膦醋酸钯、双(乙腈)氯化钯、[1,3-双二苯基磷丙烷]氯化钯、四(三苯基膦)钯等，优选双三苯基磷二氯化钯。9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤（5）反应温度可以在0℃-160℃，作为优选反应温度为80℃-120℃，反应时间以反应完全为准，可以为30分钟至2CN105859780A权利要求书2/2页8小时。3CN105859780A说明书1/8页磷酸特地唑胺的制备方法[