特地唑胺的精制工艺及磷酸特地唑胺的制备方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN113214239A(43)申请公布日2021.08.06(21)申请号202110365705.3(22)申请日2021.04.06(71)申请人海南通用康力制药有限公司地址570100海南省海口市南海大道269号(72)发明人钟海雄彭先芬符永红林方育肖汉文郑元女林小雪唐雄肇(74)专利代理机构北京汇智英财专利代理事务所(普通合伙)11301代理人牟长林(51)Int.Cl.C07D413/14(2006.01)C07F9/6558(2006.01)权利要求书1页说明书6页附图1页(54)发明名称特地唑胺的精制工艺及磷酸特地唑胺的制备方法(57)摘要本发明属于药物合成领域，公开了一种特地唑胺的精制工艺。本发明是通过配置二氯甲烷、甲苯和乙醇混合溶液，将经过Suzuki反应生成的特地唑胺经分液，过滤等步骤进行纯化，所得特地唑胺的纯品，投入到磷酸特地唑胺的合成。用以在保证特地唑胺的纯度的同时，降低精制过程中的特地唑胺消耗，提高特地唑胺的收率，提高原料利用率，节约生产成本，进而以较高的纯度参与合成磷酸特地唑胺，减少磷酸特地唑胺合成过程中的副反应，降低磷酸特地唑胺的纯化难度，提高磷酸特地唑胺的纯度及收率。本发明适用于特地唑胺类化合物的精制，尤其适用于精制在合成磷酸特地唑胺过程中的中间体特地唑胺。CN113214239ACN113214239A权利要求书1/1页1.一种特地唑胺的精制工艺，其特征在于：所述精制工艺是将2‑(2‑甲基‑2H‑四唑‑5‑基)吡啶‑5‑硼酸频那醇酯和(5R)‑3‑(4‑溴‑3‑氟苯基)‑5‑羟甲基噁唑烷‑2‑酮，经过Suzuki反应后得到的反应液，经乙酸乙酯和饱和食盐水萃取，浓缩，再加入有机溶剂加热，冷却降温后，过滤、淋洗、烘干，即得特地唑胺纯品。2.根据权利要求1所述的特地唑胺的精制工艺，其特征在于：所述有机溶剂是由体积比为0.2～0.5:2～4:1的二氯甲烷：甲苯：乙醇组成。3.根据权利要求1或2所述的特地唑胺的精制工艺，其特征在于：所述加热温度为60～70℃、时间为10～30min。4.根据权利要求1或2所述的特地唑胺的精制工艺，其特征在于：所述烘干温度为35～40℃、时间为7～9h。5.一种磷酸特地唑胺的制备方法，其特征在于：取用权利要求1～4中任意一项所述的特地唑胺的精制工艺精制的特地唑胺和有机碱溶于四氢呋喃，惰性气体保护下，降温滴加三氯氧磷的四氢呋喃溶液进行低温反应，反应结束后，低温加入至水中淬灭反应液，即得磷酸特地唑胺粗品，其化学反应式为：6.根据权利要求5所述的磷酸特地唑胺的制备方法，其特征在于：所述有机碱为三乙胺或N,N‑二异丙基乙胺。7.根据权利要求5或6所述的磷酸特地唑胺的制备方法，其特征在于：所述惰性气体为氮气或氩气。8.根据权利要求5或6所述的磷酸特地唑胺的制备方法，其特征在于：所述低温为‑5～5℃。2CN113214239A说明书1/6页特地唑胺的精制工艺及磷酸特地唑胺的制备方法技术领域[0001]本发明属于药物合成领域，涉及一种合成磷酸特地唑胺的中间体的精制工艺,具体地说是一种特地唑胺的精制工艺。背景技术[0002]磷酸特地唑胺于2014年被美国FDA批准用于由耐甲氧西林金球菌引起的复杂皮肤和软组织感染。磷酸特地唑胺是细菌蛋白合成抑制剂，是利奈唑胺的升级品种。与传统抗生素不同，磷酸特地唑胺选择性与细菌的50S亚单位核糖体结合，干扰包括mRNA、30S核糖体及起始因子等的70S起始复合物的形成，从而抑制细菌蛋白合成。由于此抑制过程处于蛋白翻译的早期阶段，因此不易与其他机理的抗生素发生交叉耐药。[0003]目前已经有很多的专利公开了磷酸特地唑胺及其中间体特地唑胺的合成方法，其化学反应方程式为：[0004][0005]其中，对于磷酸特地唑胺的纯化精制也有过很多的报道，但是对于其中间体特地唑胺的精制及提纯，却少有提及，但是特地唑胺的纯度以及收率，却对于磷酸特地唑胺的合成有着很重要的影响，特地唑胺的纯度不够，包含太多的杂质，会在合成磷酸特地唑胺的过程中，杂质与三氯氧磷率先发生副反应，导致新杂质的生成以及抑制磷酸特地唑胺的合成，降低磷酸特地唑胺的收率并增加后续的纯化难度；同时，特地唑胺的收率不高，自然就会导致磷酸特地唑胺收率的降低，使用了大量的原料，却得到少量的产品，其中合成所用的钯催化剂是十分昂贵的，这无疑是提高了生产成本，增加了企业的生产负担，所以，需要一种精制工艺，能够保证特地唑胺的纯度同时提高收率，用以合成磷酸特地唑胺。发明内容[0006]为解决现有技术中存在的以上不足，本发明旨在提供一种特地唑胺的精制工艺，以达到保证特地唑胺的纯度同时提高收率，进一步提高磷酸特地唑胺的收率和降低其纯化难度，并且提高原料利用率