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(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN112500433A(43)申请公布日2021.03.16(21)申请号202011538143.X(22)申请日2020.12.23(71)申请人桂林南药股份有限公司地址541504广西壮族自治区桂林市七星区七里店路43号(72)发明人蒋颖宸郑清四刘玮潘梅黎昌贵(74)专利代理机构北京轻创知识产权代理有限公司11212代理人姚晓丽(51)Int.Cl.C07F9/6558(2006.01)权利要求书2页说明书8页附图3页(54)发明名称一种磷酸特地唑胺的制备方法(57)摘要本发明公开了一种磷酸特地唑胺的制备方法,属于医药技术领域。所述磷酸特地唑胺的制备方法,包括如下步骤:步骤1:合成化合物Ⅳ;步骤2:合成化合物Ⅲ;步骤3:合成化合物Ⅱ;步骤4:合成磷酸特地唑胺。本发明的磷酸特地唑胺的制备方法,一是磷酸特地唑胺纯度高,收率稳定;二是避免产生双取代副产物;三是避免了柱色谱纯化,分离纯化简单;四是不使用剧毒刺激性试剂;五是无超低温反应,操作简便,生产效率高,适用于工业化生产。CN112500433ACN112500433A权利要求书1/2页1.一种磷酸特地唑胺的制备方法,其特征在于,包括如下步骤:步骤1:合成化合物Ⅳ取(5R)‑3‑(4‑溴‑3‑氟苯基)‑5‑羟基甲基噁唑啉‑2‑酮10g、1H‑四氮唑7g和二氯甲烷100mL,于温度为20℃‑30℃,边搅拌,边缓慢滴加N,N‑二异丙基亚磷酰胺二叔丁酯19g,于温度为20℃‑30℃反应0.5h,再降温至0℃‑5℃,分批加入氧化剂14g,于0℃‑5℃反应1h后,再加入纯化水90mL,搅拌分层,将得到的水层用二氯甲烷萃取,合并二氯甲烷层,用纯化水洗涤,分层,收集二氯甲烷层,减压蒸馏二氯甲烷至干,即得到如式IV所示的化合物IV,步骤2:合成化合物Ⅲ取2‑(2‑甲基‑四氮唑)‑5‑溴吡啶60g、联硼酸频那醇酯70g、钯催化剂9g、醋酸钾72g和1,4‑二氧六环800mL,在N2保护下,于90℃‑100℃搅拌3h‑4h,反应完毕,降温至20℃‑25℃,将反应液过滤,取滤饼,用二氧六环洗涤,将得到的母液蒸干,加入甲基叔丁基醚1000mL,于20℃‑25℃搅拌1h‑2h,过滤,取滤饼,用甲基叔丁基醚洗涤,热风干燥,即得到如式Ⅲ所示的化合物Ⅲ,步骤3:合成化合物Ⅱ取步骤1得到的全部化合物IV、步骤2得到的化合物Ⅲ7g、钯催化剂1.2g、碱14g、1,4‑二氧六环120mL和纯化水40mL,在N2保护下,于90℃‑100℃搅拌6h‑8h,反应完毕,降温至20℃‑25℃,加入纯化水100mL和乙酸乙酯100mL,搅拌分层,得到第一水层和有机相,有机相加入纯化水100mL再搅拌分层,得到第二水层,合并第一水层和第二水层,加入乙酸乙酯150mL搅拌分层,得到第三水层,调节第三水层pH值为2‑3,然后加入二氯甲烷萃取,合并二氯甲烷层,用纯化水洗涤,分层,收集二氯甲烷,减压蒸馏二氯甲烷至干,即得到如式Ⅱ所示的化合物Ⅱ,步骤4:合成磷酸特地唑胺取步骤3得到的全部化合物Ⅱ和二氯甲烷100mL,于温度为20℃‑30℃,快速滴加酸30mL,于温度为20℃‑30℃反应5h‑8h后,将反应液减压蒸干,加入乙醇100mL,加热回流3h‑5h,降温至25℃‑35℃析晶,搅拌5h‑8h,抽滤,滤饼用乙醇洗涤,热风干燥,即得到如式I所示的磷酸特地唑胺,2CN112500433A权利要求书2/2页2.根据权利要求1所述的磷酸特地唑胺的制备方法,其特征在于,步骤1中,所述搅拌分层的时间为25min‑30min;所述氧化剂为间氯过氧苯甲酸、双氧水、叔丁基过氧化氢、尿素和过氧化氢中的任意一种。3.根据权利要求1所述的磷酸特地唑胺的制备方法,其特征在于,步骤1中,所述二氯甲烷萃取的次数为2次,每次用量均为100mL;所述纯化水洗涤的次数为3次,每次用量均为100mL。4.根据权利要求1所述的磷酸特地唑胺的制备方法,其特征在于,步骤2中,所述二氧六环洗涤的次数为2次,每次用量均为200mL;所述甲基叔丁基醚洗涤的次数为1次,用量为200mL;所述热风干燥的温度为50℃‑70℃,时间为16h。5.根据权利要求1所述的磷酸特地唑胺的制备方法,其特征在于,步骤2和步骤3中,所述钯催化剂均为Pd(dppf)Cl2、Pd(Ph3P)2Cl2、Pd(PhP3)4和Pd2dba3中的任意一种或两种以上的混合物。6.根据权利要求1所述的磷酸特地唑胺的制备方法,其特征在于,步骤3中,所述碱为碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、磷酸钠和磷酸钾中的任意一种或两种以上的混合物。7.根据权利要求1所述的磷酸特地唑胺的制备方法,其特征在于,步骤3中,所述搅拌分层的时间均为25min‑35min;所述调节水