特地唑胺中间体及磷酸特地唑胺的制备方法.pdf

(19)国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN115873026A(43)申请公布日2023.03.31(21)申请号202211202893.9(22)申请日2022.09.29(71)申请人石药集团欧意药业有限公司地址052165河北省石家庄市经济技术开发区扬子路88号(72)发明人张启超周付刚刘春磊吕健贡振财薛子桥范小东杨欣欣张彩娟齐军彩(51)Int.Cl.C07F5/02(2006.01)C07D263/24(2006.01)C07D413/14(2006.01)C07F9/6558(2006.01)A61K31/675(2006.01)A61P31/04(2006.01)权利要求书2页说明书13页附图2页(54)发明名称特地唑胺中间体及磷酸特地唑胺的制备方法(57)摘要本发明提供了一种磷酸特地唑胺中间体及磷酸特地唑胺的制备方法，该制备方法反应条件温和、避免了极低的反应温度(‑70℃以下)、避免使用有毒锡试剂及极易燃烧的丁基锂、成本低、能够显著提高收率和纯度，制备得到的磷酸特唑胺，纯度不低于99.6％，加速放置6个月，质量稳定。CN115873026ACN115873026A权利要求书1/2页1.一种特地唑胺中间体21的制备方法，化合物13在镁、催化剂的作用下，与硼酸三异丙酯(B(OiPr)3)反应，制备得到的中间体21；所述的催化剂为碘；2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的反应包括回流反应，硼化反应，精制反应。3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述的回流反应为：反应釜中加入金属Mg、碘，部分化合物13的四氢呋喃溶液，加热至反应体系褪色；加入剩余的化合物13的四氢呋喃溶液，回流反应；所述的回流反应中，回流反应时间为1‑5h；所述的回流反应中，碘与化合物13的重量比为0.001‑0.005；所述的回流反应中，金属Mg与化合物13的摩尔比为(1.2‑1.3):1。4.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述的硼化反应为：反应体系降温至0±5℃，滴加硼酸三异丙酯(B(OiPr)3)，滴加完毕后控温0±5℃反应5‑7h，滴加酸溶液，控温25±5℃搅拌2‑4h后加水，静置分液，水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相，减压浓缩至干，得到中间体21的粗品；所述的硼化反应中，硼酸三异丙酯与化合物13的摩尔比为(1.2‑1.4):1；所述的硼化反应中，酸溶液为盐酸、硫酸、磷酸、氢溴酸等，优选盐酸；所述的硼化反应中，酸与化合物13的摩尔比为(4‑5):1。5.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述的精制反应为：粗品加入乙酸乙酯、正庚烷，控温25±5℃搅拌2‑3h后，抽滤，滤饼用正庚烷洗涤后，真空干燥，得到化合物21；所述的精制反应中，乙酸乙酯与正庚烷的体积比为(0.5‑1.5)：20。6.一种特地唑胺中间体18的制备方法，包括如下步骤：反应釜中加入化合物3、N,N‑二甲基乙酰胺，控温0±5℃加入叔丁醇锂，搅拌反应1‑3小时，控温0±5℃加入(R)‑丁酸缩水甘油酯(化合物7)，控温0±5℃反应5‑8小时，加入冰乙酸、水、乙酸乙酯，静置分液，有机溶剂洗涤、干燥，得到粗品，用异丙醚打浆，得到中间体18；所述的化合物7与化合物3的摩尔比为(1.2‑1.5):1；所述的叔丁醇锂与化合物3的摩尔比选自(3.0‑4.0)：1；所述的异丙醚与化合物3的体积重量比为(4‑5)：1。7.一种特地唑胺中间体14的制备方法，包括如下步骤：反应釜中加入中间体18、中间体21、无水碳酸钾、Pd(dppf)Cl2、2‑甲基四氢呋喃、水，搅拌回流反应4‑8小时，加入纯化水，过滤，得到粗品，粗品重结晶，得到中间体14；2CN115873026A权利要求书2/2页所述的中间体21与中间体18的摩尔比为(1.0‑1.2):1；所述的Pd(dppf)Cl2与中间体18的质量比为(0.012‑0.015):1；所述的碳酸钾与中间体18的摩尔比为(3.0‑3.5):1；所述的2‑甲基四氢呋喃和水的质量比为(1‑3)：1。8.一种磷酸特地唑胺的制备方法，包括如下步骤：反应釜中加入中间体14、四氢呋喃、三乙胺，控温5±5℃，加入三氯氧磷的四氢呋喃溶液，搅拌反应2‑3小时，加入水，搅拌4‑6小时，抽滤，得到粗品，粗品重结晶，得到磷酸特地唑胺；9.如权利要求8所述的制备方法，其特征在于，还包括中间体14的制备；任选的，还包括中间体18的制备、中间体21的制备。10.一种药物组合物，包含按照本发明的方法制备的磷酸特地唑胺及药学上可接受的载体，任选地，所述药物组合物还可存在其它治疗组分；所述的组合物为注射剂或片剂。3CN115873026A说明书1/13页特地唑胺中间体及磷酸特地唑胺的制备方法技术领域[0001]本发明属于医药技术领域，涉及特地唑胺