一种乐伐替尼的制备方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN105985289A(43)申请公布日2016.10.05(21)申请号201510083689.3(22)申请日2015.02.15(71)申请人正大天晴药业集团股份有限公司地址222006江苏省连云港市新浦区巨龙北路8号(72)发明人朱益忠张喜全刘飞顾红梅汤剑秋朱波汤松王路路(51)Int.Cl.C07D215/48(2006.01)C07D233/56(2006.01)权利要求书1页说明书5页(54)发明名称一种乐伐替尼的制备方法(57)摘要本发明涉及一种乐伐替尼的制备方法，具体涉及通过一步成脲反应制备得到乐伐替尼。本发明所述的乐伐替尼的制备方法，产生的难除性杂质较少，后处理更容易，便于原料药生产的质量控制，也对后续制剂的研究提供了方便。CN105985289ACN105985289A权利要求书1/1页1.一种乐伐替尼的制备方法，包括：在碱的存在下，化合物g与化合物m反应得到乐伐替尼，2.权利要求1所述的乐伐替尼的制备方法，其特征在于：所述碱选自N,N’-二异丙基乙胺、三乙胺、三乙烯二胺、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯、4-二甲氨基吡啶、N-甲基吗啉、四甲基乙二胺、碳酸铯、碳酸钾、氢化钠、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾、氟化钾、叔丁醇钾、乙醇钠、甲醇钠。3.权利要求1所述的乐伐替尼的制备方法，其特征在于：反应所使用的溶剂选自N,N’-二甲基甲酰胺、N,N’-二甲基乙酰胺、二甲亚砜、丙酮、乙腈、吡啶、二氧六环、四氢呋喃、N-甲基吡咯烷酮中的一种或多种。4.权利要求1所述的乐伐替尼的制备方法，其特征在于：化合物g与化合物m的摩尔比为1:1-2。5.权利要求1所述的乐伐替尼的制备方法，其特征在于：化合物g与所用碱的摩尔比为1:0.5-3。6.权利要求1所述的乐伐替尼的制备方法，其特征在于：反应温度为50℃-180℃。7.权利要求1所述的乐伐替尼的制备方法，其中化合物m的制备方法包括：环丙基胺与N,N’-羰基二咪唑缩合得到化合物m，8.权利要求7所述的化合物m的制备方法，其特征在于：反应溶剂选自二氯甲烷、四氢呋喃、N,N’-二甲基甲酰胺、N,N’-二甲基乙酰胺、乙腈、丙酮、乙酸乙酯、二甲亚砜、N-甲基吡咯烷酮中的一种或多种。9.权利要求7所述的化合物m的制备方法，其特征在于：环丙基胺与N,N’-羰基二咪唑的摩尔比为1:0.8-1.2。10.权利要求7所述的化合物m的制备方法，其特征在于：反应温度为0-50℃。2CN105985289A说明书1/5页一种乐伐替尼的制备方法技术领域[0001]本发明属于药物合成领域，涉及一种乐伐替尼的制备方法，具体涉及通过一步成脲反应制备得到乐伐替尼。背景技术[0002]乐伐替尼(lenvatinib)是由日本卫材公司开发的一种口服多酪氨酸激酶抑制剂，靶向地作用于血管内皮生长因子受体(VEGFR)1-3、成纤维细胞生长因子受体(FGFR)1-3、干细胞生长因子受体和β型的血小板衍生的生长因子受体(PDGFR)。乐伐替尼具有抗肿瘤活性，首选用于放射性碘不能治疗的分化型甲状腺癌，目前处于Ⅲ期临床试验阶段。2012年8月在日本被授予孤儿药(ODD)治疗甲状腺癌；2013年2月获得美国FDA孤儿药认定，用于治疗滤泡状、髓样、未分化的转移性或局部晚期甲状腺乳头状癌。2014年，卫材公司向日本劳动卫生福利部(MHLW)、美国食品药品管理局(FDA)和欧洲药品管理局(EMA)提交了上市许可申请。[0003]乐伐替尼的化学名为：4-[3-氯-4-[[(环丙氨基)羰基]氨基]苯氧基]-7-甲氧基-6-喹啉羧胺，其结构如下：[0004][0005]乐伐替尼的制备已有现有技术公开，例如CN1478078和CN1878751。目前其制备主要有A、B两条路线。[0006]A路线为：化合物d与4-氨基-3-氯苯酚(化合物e)先缩合制得化合物g，化合物g与氯甲酸苯酯反应，再与环丙基胺发生成脲反应得到乐伐替尼。[0007]3CN105985289A说明书2/5页[0008]B路线为：化合物e与氯甲酸苯酯反应，再与环丙胺发生成脲反应得到化合物k，最后化合物k与化合物d缩合得到乐伐替尼。[0009][0010]考察上述A和B两条合成路线，虽然能够制备得到乐伐替尼，但仍然存在反应步骤多、后处理困难和反应时间长等缺陷。所以，寻求能简化工艺步骤、减少环境污染和降低生产成本的新的乐伐替尼的制备方法具有非常重要的现实意义。发明内容[0011]本发明提供了一种乐伐替尼的制备方法，包括：在碱的存在下，化合物g与化合物m反应得到乐伐替尼。[0012]4CN105985289A说明书3/5页[0013]其中，所述碱选自有机碱、无机碱，包括但不限于N,N’-二异丙基乙胺、三乙胺、