一种乐伐替尼的制备方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN108623521A(43)申请公布日2018.10.09(21)申请号201810238589.7(22)申请日2018.03.22(71)申请人盐城师范学院地址224002江苏省盐城市希望大道南路2号申请人南京工业大学大丰海洋产业研究院(72)发明人孙雅泉张立洁顾慧雯陈志远杨康纵朝阳(74)专利代理机构哈尔滨市阳光惠远知识产权代理有限公司23211代理人张勇(51)Int.Cl.C07D215/48(2006.01)权利要求书2页说明书6页附图1页(54)发明名称一种乐伐替尼的制备方法(57)摘要本发明涉及一种乐伐替尼的制备方法，属于医药化工领域。本发明的乐伐替尼的制备方法，是一种全新的制备方案，无论从那一个中间体出发，都可以得到符合要求的目标化合物。本发明方法具有步骤短、反应操作简单、安全可靠、产率高、成本低、纯度高、污染少且操作简单等优点。本发明乐伐替尼总收率可达到84％左右，纯度可达99.7％。CN108623521ACN108623521A权利要求书1/2页1.一种乐伐替尼的制备方法，其特征在于，所述方法的合成路线如下：2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述方法的具体合成步骤如下：(1)化合物A和化合物B在碱性条件和溶剂存在下加热搅拌生成化合物C；(2)化合物C在催化剂和溶剂的存在下经氢气处理使硝基还原成氨基，生成化合物D；(3)化合物D与化合物E1或化合物E2，在溶剂的存在下反应生成乐伐替尼；其中化合物A为化合物B为化合物C为化合物D为化合物E1为其中R为烷基、卤代烷基、环烷基、芳基、杂环基、烷氧基或烷氧基氨基；化合物E2为2CN108623521A权利要求书2/2页3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述步骤(1)中化合物A与化合物B的摩尔比为1:1～2。4.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述步骤(1)中碱为有机碱或无机碱，包括但不限于N,N’-二异丙基乙胺、三甲基乙二胺、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯、4-二甲氨基吡啶、N-甲基吗啉、四甲基乙二胺、碳酸铯、碳酸钾、氢化钠、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾、氟化钾、叔丁醇钾、乙醇钠或甲醇钠。5.根据权利要求2或4任一所述的方法，其特征在于，所述碱的用量为相对于化合物A的摩尔比为1:2～5。6.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述步骤(2)中催化剂为钯、铂、铑或镍。7.根据权利要求2或6任一所述的方法，其特征在于，所述催化剂的用量为相对于化合物C的重量比为0.05～1w/w。8.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述步骤(3)中当化合物D与E1进行反应时，是在碱性条件下进行反应，所述碱包括但不限于N,N’-二异丙基乙胺、三甲基乙二胺、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯、4-二甲氨基吡啶、N-甲基吗啉、四甲基乙二胺、碳酸铯、碳酸钾、氢化钠、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾、氟化钾、叔丁醇钾、乙醇钠或甲醇钠；所述化合物D与所用碱的摩尔比为1:0.5-3，优选1:1.5-2。9.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述化合物D与化合物E1的摩尔比为1:1-2。10.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述步骤(3)中当化合物D与E1进行反应时，化合物D与化合物E2的摩尔比为1:1-2，优选1:1～1.2。3CN108623521A说明书1/6页一种乐伐替尼的制备方法技术领域[0001]本发明涉及一种乐伐替尼的制备方法，属于医药化工领域。背景技术[0002]乐伐替尼(Lenvatinib)，是日本卫材公司开发的一种口服有效的多激酶抑制剂，主要作用于c-Kit、Ret和VEGFR-2等多个靶点，用于治疗神经胶质瘤、甲状腺瘤、肾癌、肝癌和卵巢癌等实体瘤。2013年2月获得美国FDA孤儿药认定，临床用于治疗滤泡状、髓样、未分化的转移性或局部晚期甲状腺乳头状癌。[0003]乐伐替尼的化学名为：4-[3-氯-4-(环丙氨基羰基)氨基苯氧基]-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺，其结构如下：[0004][0005]乐伐替尼的制备已有现有技术公开，例如CN1478078和CN1878751、EP1683785A1、EP1698623A1、EP1797881A1、US7683172A1等。目前其制备主要有A、B两条路线。[0006]A路线为：化合物d与4-氨基-3-氯苯酚(化合物e)先缩合制得化合物g，化合物g与氯甲酸苯酯反应，再与环丙基胺发生脲反应得到乐伐替尼。[0007][0008]B路线为：化合物e与氯甲酸苯酯反应，再与环丙胺发生脲反应得到化合物k，最后化合物k与化合物d缩合得到乐伐替尼。4CN108623521A说明书2/6页[0009][0010]考察上述A和B两条合成路线，虽然能够制