乐伐替尼的一种制备方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN106632033A(43)申请公布日2017.05.10(21)申请号201610959227.8(22)申请日2016.10.28(71)申请人北京万全德众医药生物技术有限公司地址102206北京市昌平区北京昌平区生命科学园博达大厦南楼(72)发明人王娜赵国磊(51)Int.Cl.C07D215/48(2006.01)权利要求书1页说明书3页(54)发明名称乐伐替尼的一种制备方法(57)摘要本发明属于医药化学领域，提供化合物乐伐替尼的制备方法，其特征在于包含下述步骤：(1)在有机溶剂、碱试剂存在下，化合物Ⅰ与化合物Ⅱ发生反应得到化合物Ⅲ；(2)化合物Ⅲ在有机溶剂、无机或有机碱性试剂中，与环丙胺反应得到化合物Ⅳ；(3)在有机溶剂和碱试剂条件下，化合物Ⅳ与化合物Ⅳ’反应得到目标化合物乐伐替尼LT。CN106632033ACN106632033A权利要求书1/1页1.一种乐伐替尼的制备方法，其特征在于：(1)在有机溶剂、碱试剂存在下，化合物Ⅰ与化合物Ⅱ发生反应得到化合物Ⅲ；(2)化合物Ⅲ在有机溶剂、无机或有机碱性试剂中，与环丙胺反应得到化合物Ⅳ；(3)在有机溶剂和碱试剂条件下，化合物Ⅳ与化合物Ⅳ’反应得到目标化合物LT；，化合物Ⅱ的芳基Ar可以为具有卤原子、甲基、甲氧基、氰基及硝基取代基中的0~2个取代基的C6-10芳基。2.根据权利要求1所述制备方法，其特征在于，步骤(1)中化合物Ⅰ与化合物Ⅱ的当量比例为1:1~1:2.5；有机溶剂为四氢呋喃、二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、乙酸乙酯；碱试剂为吡啶、三乙胺、二异丙基乙基胺、甲醇钠、叔丁醇钾；反应温度优选0℃~25℃。3.根据权利要求1所述制备方法，其特征在于，步骤(2)中化合物Ⅲ与化合物环丙胺的当量比例为1:1~1:3；有机溶剂为四氢呋喃、二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、乙酸乙酯、乙腈、甲苯、氯仿、二氯甲烷；有机碱为吡啶、三乙胺、二异丙基乙基胺，无机碱为碳酸钾、碳酸铯、碳酸钠、氢化钾、氢化钠；反应温度为0℃~回流温度。4.根据权利要求1和3所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)的反应温度优选0℃~25℃。5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)中化合物Ⅳ与化合物Ⅳ’的当量比例为1:1~1:2，碱的用量为2~4当量；有机溶剂为二甲基亚砜、1-甲基吡咯烷酮、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、乙酸乙酯、乙腈、甲苯、氯苯；碱为有机碱吡啶、三乙胺、二异丙基乙基胺、2,6-二甲基吡啶或无机碱碳酸钾、碳酸铯、碳酸钠、氢化钾、氢化钠、叔丁醇钾、乙醇钠、氢氧化钠、氢氧化钾。6.根据权利要求1及5所述的特征，步骤(3)中用到的碱优选碳酸铯、碳酸钾或叔丁醇钾。7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)中的反应温度优选50℃~80℃。2CN106632033A说明书1/3页乐伐替尼的一种制备方法技术领域[0001]本发明属于医药化学领域，涉及乐伐替尼的一种新的制备方法。背景技术[0002]乐伐替尼，英文名为Lenvatinib，化学名为4-[3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基]-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺。乐伐替尼是一种口服给药的分子靶向激酶抑制剂，它以支持肿瘤增长的多种细胞因子作为靶点，其中包括血管内皮生长因子(VEGF)、成纤维细胞生长因子(FGF)、血小板源生长因子受体(PDGF)、RET及KIT，特别是能同时抑制VEGFR、FGFR和RET，而这几种分子参与了肿瘤的血管生成及甲状腺癌的增生。目前，乐伐替尼批准在美国、日本、欧盟上市。乐伐替尼能有效预防或治疗伴随血管新生异常增殖的各种疾病，被欧洲药品管理局(EMA)批准用于侵袭性、局部晚期或转移性分化型（乳头状、滤泡型、Hürthle型）甲状腺癌成年患者治疗。发明内容[0003]本发明的目的在于提供一种乐伐替尼的新合成方法，该路线简便、高效，适合工业化生产。[0004]制备乐伐替尼的合成路线如下：。[0005]乐伐替尼的制备包括以下步骤：(1)在有机溶剂、碱试剂存在下，化合物Ⅰ与化合物Ⅱ发生反应得到化合物Ⅲ；(2)化合物Ⅲ在有机溶剂、无机或有机碱性试剂中，与环丙胺反应得到化合物Ⅳ；(3)在有机溶剂和碱试剂条件下，化合物Ⅳ与化合物Ⅳ’反应得到目标化合物LT。[0006]步骤(1)中化合物Ⅱ的芳基Ar可以为具有卤原子、甲基、甲氧基、氰基及硝基取代基中的0~2个取代基的C6-10芳基。3CN106632033A说明书2/3页[0007]步骤(1)中化合物Ⅰ与化合物Ⅱ的当量比例可为1:1~1:2.5。[0008]步骤(1)中所用到的有机溶剂可以为四氢呋喃、二甲基亚砜、N,N-