一种乐伐替尼的制备方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN110981800A(43)申请公布日2020.04.10(21)申请号201911404054.3(22)申请日2019.12.31(71)申请人安徽省诚联医药科技有限公司地址230001安徽省合肥市包河区世纪阳光花园金阳苑7A幢603(72)发明人刘辉龚博文冯成亮(74)专利代理机构上海昱泽专利代理事务所(普通合伙)31341代理人周晶晶(51)Int.Cl.C07D215/48(2006.01)权利要求书1页说明书7页附图2页(54)发明名称一种乐伐替尼的制备方法(57)摘要本发明公开了一种乐伐替尼的制备方法，4-硝基-2-氯苯甲腈为起始原料，在分子中引入硝基吸电子，使得苯环的电子云密度大大降低，有利于亲核取代反应，并大大降低反应的温度；氨基保护，采用ZnO作为路易斯酸，使得该步反应绿色化；通过付克酰基化，脱保护，分子内烷基化关环，相对于传统的高温反应，本申请合成路线新颖，反应温度低，条件温和、绿色，无危险步骤，适合工业化生产。CN110981800ACN110981800A权利要求书1/1页1.一种乐伐替尼的制备方法，其特征在于，其合成路线如下所示：2.如权利要求1所述的乐伐替尼的制备方法，其特征在于，合成产物b时反应的温度为30-50℃。3.如权利要求1所述的乐伐替尼的制备方法，其特征在于，合成产物d时三氯化铝的用量为1.5-2当量。2CN110981800A说明书1/7页一种乐伐替尼的制备方法技术领域[0001]本发明涉及一种乐伐替尼的制备方法，具体为一种口服络氨酸激酶抑制剂乐伐替尼的新制备方法。背景技术[0002]Lenvatinib(E7080)，化学名为4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺，是由日本卫材株式会社(Eisai)研发的口服多受体酪氨酸激酶抑制剂，为甲状腺癌、肝癌、非小细胞肺癌以及其他实体瘤的潜在治疗药。2013年2月，lenvatinib获得FDA授予的孤儿药认定，用于治疗滤泡性、髓样、未分化和转移的或局部晚期甲状腺乳头状癌2015年2月13日，lenvatinib又获FDA批准用于放射性碘难治性分化型甲状腺癌的治疗。[0003]乐伐替尼的合成主要由中间体6-甲酰胺基-7-甲氧基-4-氯喹啉与1-(2-氯-4-羟基苯基)-3-环丙基脲反应制得。现有技术中常用的方案之一为7253286B2[P].2007－08－07公开的以4-氰基-3-氯苯胺为起始原料，首先在高沸点溶剂NMP下与甲醇钠反应制备4-氰基-3-甲氧基苯胺，然后与麦德鲁姆酸缩合，然后在联苯醚中高温环合，氧化，氯代，水解，酰氯化，胺化最后与1-(2-氯-4-羟基苯基)-3-环丙基脲反应制得。该方案主要的主要缺点为路线长，反应条件苛刻，大生产对设备要求高。[0004]该方案的具体路线如下：[0005]3CN110981800A说明书2/7页[0006]另一种方案是以4-氨基水杨酸为起始原料，首先与剧毒试剂硫酸二甲酯反应甲酯化，然后与丙二酸所丙酮，在原甲酸酯存在下缩合，然后氮气保护下高温环合，氯代，胺解，最后与1-(2-氯-4-羟基苯基)-3-环丙基脲制得。(如：中国药物化学杂志.2015，25(4):285－288.该方法依然是反应条件苛刻，同时用到剧毒试剂。[0007]该方案的具体路线如下：[0008]发明内容[0009]本发明要解决的技术问题是克服现有技术中乐伐替尼的制备方法反应条件较为苛刻的缺陷，提供一种成本低廉，操作简便的乐伐替尼的制备新方法。[0010]为了解决上述技术问题，本发明提供了如下的技术方案：[0011]本发明的合成路线如下：4CN110981800A说明书3/7页[0012][0013]具体的，包括以下步骤：[0014]第一步：4-硝基-2-甲氧基苯甲腈的合成(a)[0015]4-硝基-2-氯苯甲腈溶于溶剂中，与甲醇钠进行亲核取代反应，制备4-硝基-2-氯苯甲腈(a)，分子中硝基吸电子基团的存在，使得亲核取代反应要容易的多；具体反应如下：[0016][0017]第二步：4-氰基-3-甲氧基苯胺的合成(b)[0018]4-硝基-2-甲氧基苯甲腈通过催化氢化，使得硝基还原成氨基，还原过程中，由于氰基和甲氧基的存在，需要控制好氢化反应的温度，否则会降低产物的收率。氢化以乙醇作为溶剂，反应温度控制在30-50度之间，氰基还原的副产物最少，同时无脱甲基反应发生；具体反应如下：5CN110981800A说明书4/7页[0019][0020]第三步：N-叔丁氧羰基-4-氰基-3-甲氧基苯胺的合成(c)[0021]4-氰基-3-甲氧基苯胺与二叔丁氧羰基二碳酸酯((Boc)2O)反应进行氨基保护，通常选择碱作为催化剂，同