一种阿哌沙班的精制方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN106518867A(43)申请公布日2017.03.22(21)申请号201610894978.6(22)申请日2016.10.14(71)申请人乐普药业股份有限公司地址466200河南省周口市项城市平安大道东段216号(72)发明人刘志康郜慧芳孙冬梅王庆鹏(74)专利代理机构郑州联科专利事务所(普通合伙)41104代理人时立新张丽(51)Int.Cl.C07D471/04(2006.01)权利要求书1页说明书4页(54)发明名称一种阿哌沙班的精制方法(57)摘要一种阿哌沙班的精制方法，包括以下步骤：1）将阿哌沙班粗品溶于二氯甲烷和甲醇的混合溶剂中，得到阿哌沙班溶液；2）加入氢氧化钠溶液搅拌洗涤步骤1）阿哌沙班溶液，分出有机层；3）在搅拌下把正己烷加入到步骤2）的有机层中，混匀，自然条件下放置以析出固体，过滤，干燥，得到精制阿哌沙班。本发明精制方法所得阿哌沙班精品颜色为白色至类白色，纯度高，收率高，该方法所需溶解温度低，操作简单，适合工业化生产。CN106518867ACN106518867A权利要求书1/1页1.一种阿哌沙班的精制方法，其特征在于，包括以下步骤：1）将阿哌沙班粗品溶于二氯甲烷和甲醇的混合溶剂中，得到阿哌沙班溶液；2）加入氢氧化钠溶液搅拌洗涤步骤1）阿哌沙班溶液，分出有机层；3）在搅拌下把正己烷加入到步骤2）的有机层中，混匀，自然条件下放置以析出固体，过滤，干燥，得到精制阿哌沙班。2.根据权利要求1所述阿哌沙班的精制方法，其特征在于，所述氢氧化钠溶液浓度为1~20wt%。3.根据权利要求2所述阿哌沙班的精制方法，其特征在于，所述氢氧化钠溶液浓度为3wt%。4.根据权利1所述阿哌沙班的精制方法，其特征在于，阿哌沙班粗品︰二氯甲烷︰甲醇︰正己烷质量比为（1~2）︰（9~11）︰（9~11）︰（18~22）。5.根据权利4所述阿哌沙班的精制方法，其特征在于，阿哌沙班粗品︰二氯甲烷︰甲醇︰正己烷质量比为1︰10︰10︰20。6.根据权利1所述阿哌沙班的精制方法，其特征在于，氢氧化钠溶液搅拌洗涤时间为0.5～2小时。7.根据权利6所述阿哌沙班的精制方法，其特征在于，氢氧化钠溶液搅拌洗涤时间为1小时。8.根据权利1所述阿哌沙班的精制方法，其特征在于，所述干燥是指在55~65℃干燥7~9小时。9.根据权利8所述阿哌沙班的精制方法，其特征在于，所述干燥是指在60℃干燥8小时。2CN106518867A说明书1/4页一种阿哌沙班的精制方法技术领域[0001]本发明属于制药化工领域，尤其涉及一种阿哌沙班的精制方法。背景技术[0002]阿哌沙班，化学名：1-（4-甲氧基苯基）-7-氧代-6-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑[3,4-c]-吡啶-3-甲酰胺，CAS：503612-47-3，结构：阿哌沙班是由辉瑞制药公司与百时美施贵宝公司合作申报的一种抗凝血药，在临床上对髋关节或膝关节置换术后患者出现静脉血栓栓塞症有着重要的预防作用，另外还可以用于预防心房颤动患者的中风风险。阿哌沙班分别于2011年和2012年在欧盟和美国上市。[0003]目前，文献报道的阿哌沙班的制备方法及类似的方法包括：WO2007001385A2，WO03026652A1，WO0039131A1，其路线总结如下：在该路线中，阿哌沙班酸常作为杂质存在于阿哌沙班粗品中，由于其与阿哌沙班结构的相似性，很难将其完全除去。阿哌沙班在单一溶剂中的溶解性不好，一般精制操作需要加热溶解析晶的方法，即使进行多次精制，也容易造成阿哌沙班酸的残留超标，不仅操作繁琐，而且浪费能源，不利于工业化生产。发明内容3CN106518867A说明书2/4页[0004]为了解决现有技术的问题，本发明提供一种阿哌沙班的精制方法，该方法操作简便、纯度高、收率高、适合工业化生产。[0005]本发明的阿哌沙班的精制方法包括以下步骤：1）将阿哌沙班粗品溶于二氯甲烷和甲醇的混合溶剂中，得到阿哌沙班溶液；2）加入氢氧化钠溶液搅拌洗涤步骤1）阿哌沙班溶液，分出有机层；3）在搅拌下把正己烷加入到步骤2）的有机层中，混匀，自然条件下放置以析出固体，过滤，干燥，得到精制阿哌沙班。[0006]进一步地，所述氢氧化钠溶液浓度为1~20wt%，优选3wt%。[0007]进一步地，阿哌沙班粗品︰二氯甲烷︰甲醇︰正己烷质量比为（1~2）︰（9~11）︰（9~11）︰（18~22），优选阿哌沙班粗品︰二氯甲烷︰甲醇︰正己烷质量比为1︰10︰10︰20。[0008]进一步地，氢氧化钠溶液搅拌洗涤时间为0.5～2小时，优选氢氧化钠溶液搅拌洗涤时间为1小时。[0009]进一步地，所述干燥是指在55~65℃干燥7~9小时，优