一种从阿哌沙班粗品中精制阿哌沙班的方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN109400606A(43)申请公布日2019.03.01(21)申请号201811602279.5(22)申请日2018.12.26(71)申请人山东鲁抗医药股份有限公司地址272000山东省济宁市高新区东外环路6号(72)发明人刘霄张俊琪贾玲晓张金鑫白彦川(74)专利代理机构北京高沃律师事务所11569代理人刘奇(51)Int.Cl.C07D471/04(2006.01)权利要求书1页说明书8页附图2页(54)发明名称一种从阿哌沙班粗品中精制阿哌沙班的方法(57)摘要本发明提供了一种从阿哌沙班粗品中精制阿哌沙班的方法，属于医药技术领域。本发明的技术方案采用碱性阴离子交换树脂对阿哌沙班粗品进行精制，碱性阴离子交换树脂能够与阿哌沙班粗品中的阿哌沙班酸发生酸碱中和反应，使阿哌沙班酸通过化学吸附形式吸附在碱性阴离子交换树脂上；而阿哌沙班呈中性，与碱性阴离子交换树脂没有化学吸附，仅存在少量物理吸附，通过混合溶剂的洗涤就能将阿哌沙班从碱性阴离子交换树脂上洗脱下来，再经减压浓缩和结晶，即可得到高收率的高纯阿哌沙班。本发明的方法操作简便，且阿哌沙班的收率高。实施例的数据表明：相比现有的洗涤法，本发明的方法能够将阿哌沙班粗品中的“阿哌沙班酸”完全除去。CN109400606ACN109400606A权利要求书1/1页1.一种从阿哌沙班粗品中精制阿哌沙班的方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)将阿哌沙班粗品溶于混合溶剂，得到阿哌沙班溶液；(2)将所述步骤(1)得到的阿哌沙班溶液、碱性阴离子交换树脂和水混合，过滤，得到滤液和吸附阴离子交换树脂；(3)采用混合溶剂对所述步骤(2)得到的吸附阴离子交换树脂进行洗涤，得到洗涤阴离子交换树脂和洗涤液；(4)将所述步骤(2)得到的滤液和所述步骤(3)得到的洗涤液合并，静置分层；取有机相减压浓缩，得到浓缩液；在所述浓缩液中加入正己烷结晶、过滤和干燥，得到阿哌沙班精品；所述步骤(3)中的混合溶剂由二氯甲烷和甲醇按照体积比5～10：1混合而成。2.根据权利要求1所述的从阿哌沙班粗品中精制阿哌沙班酸的方法，其特征在于，所述步骤(1)中的混合溶剂由二氯甲烷和甲醇按照体积比5～10：1混合而成。3.根据权利要求1所述的从阿哌沙班粗品中精制阿哌沙班酸的方法，其特征在于，所述阿哌沙班粗品、碱性阴离子交换树脂和水的质量比为1：1～5：1～3。4.根据权利要求1或3所述的从阿哌沙班粗品中精制阿哌沙班酸的方法，其特征在于，所述碱性阴离子交换树脂包括D201型、D202型、D204型、D301型、D311型、711型和717型中的一种或几种。5.根据权利要求1所述的从阿哌沙班粗品中精制阿哌沙班酸的方法，其特征在于，所述步骤(2)中混合的时间为0.5～2.0h。6.根据权利要求1所述的从阿哌沙班粗品中精制阿哌沙班酸的方法，其特征在于，所述阿哌班酸粗品与正己烷的质量比为1：1～10。7.根据权利要求1所述的从阿哌沙班粗品中精制阿哌沙班酸的方法，其特征在于，还包括：(I)将所述步骤(3)得到的洗涤阴离子交换树脂与水、二氯甲烷、甲醇和盐酸混合，过滤，得到脱附阴离子交换树脂和滤液；(II)采用混合溶剂对脱附阴离子交换树脂进行洗涤，得到回收阴离子交换树脂和洗涤液；(III)将所述步骤(I)得到的滤液和所述步骤(II)得到的洗涤液合并，静置分层，取有机相进行浓缩结晶，得到阿哌沙班酸。8.根据权利要求7所述的从阿哌沙班粗品中精制阿哌沙班酸的方法，其特征在于，所述步骤(II)中混合溶剂由二氯甲烷和甲醇按照体积比5～10：1混合而成。9.根据权利要求7所述的从阿哌沙班粗品中精制阿哌沙班酸的方法，其特征在于，所述盐酸的用量为阿哌沙班粗品中阿哌沙班酸摩尔量的1～10倍。2CN109400606A说明书1/8页一种从阿哌沙班粗品中精制阿哌沙班的方法技术领域[0001]本发明涉及医药技术领域，尤其涉及一种从阿哌沙班粗品中精制阿哌沙班的方法。背景技术[0002]阿哌沙班(Apixaban)是口服的对凝血Xa因子具有选择性和亲和力的抑制剂抗凝血药物，由百时美施贵宝和辉瑞公司联合研发，其商品名为Eliquis，于2011年3月在欧盟批准上市；2012年12月FDA批准了该药在美国上市，随后该药在其它地区和国家相继上市。在临床上用于髋关节或膝关节择期置换术的成年患者，预防静脉血栓栓塞事件(VTE)，国外还用于预防房颤患者出现中风，目前国内该药适应症还处于临床阶段。[0003]阿哌沙班，化学名：1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺，化学结构式为：[0004][0005]目前，阿哌沙班的合成