一种阿哌沙班的制备方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN110204541A(43)申请公布日2019.09.06(21)申请号201810167381.0(22)申请日2018.02.28(71)申请人新发药业有限公司地址257500山东省东营市垦利区同兴路1号(72)发明人戚聿新刘月盛张明峰周立山鞠立柱(74)专利代理机构济南金迪知识产权代理有限公司37219代理人韩献龙(51)Int.Cl.C07D471/04(2006.01)权利要求书3页说明书10页(54)发明名称一种阿哌沙班的制备方法(57)摘要本发明提供一种阿哌沙班的制备方法，利用3-甲酰基甲基正戊二酸单酯单酰胺(Ⅱ)和4-硝基苯胺为原料，经还原胺化、分子内酰胺化反应生成1-(4-硝基苯基)哌啶-2-酮-4-乙酰胺(III)，然后和卤代试剂反应得到1-(4-硝基苯基)哌啶-2-酮-3,3-二卤代-4-二卤代乙酰胺(Ⅳ)，和4-甲氧基苯肼盐酸盐缩合得到l-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-(4-硝基苯基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺(V)，再经氢化还原反应，和5-氧代正戊酸酯经还原胺化、分子内酰胺化反应生成阿哌沙班(Ⅰ)。本发明方法操作简便、安全绿色、成本低、选择性高，且产物的收率和纯度高。CN110204541ACN110204541A权利要求书1/3页1.一种阿哌沙班的制备方法，包括步骤：(1)于溶剂A中，在还原剂的作用下，式Ⅱ化合物和4-硝基苯胺经还原胺化、分子内酰胺化反应生成式III化合物；其中，式Ⅱ化合物结构式中，R为-CH3、-C2H5、-C3H7、-C4H9、-CH2Ph；其中Ph代表苯基；(2)于溶剂B中，式III化合物和卤代试剂发生卤代反应，得到式Ⅳ化合物；其中，式Ⅳ化合物结构式中，X为Cl或Br；(3)于溶剂C中，在碱的催化下，式Ⅳ化合物和4-甲氧基苯肼盐酸盐缩合得到式Ⅴ化合物；(4)于溶D中，在加氢催化剂的催化下，式Ⅴ化合物经氢化还原反应制备式Ⅵ化合物；(5)于溶剂E中，在还原剂F的作用下，式Ⅵ化合物和5-氧代正戊酸酯经还原胺化、分子内酰胺化反应生成阿哌沙班(Ⅰ)。2.根据权利要求1所述的阿哌沙班的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，包括以下条件中的任一项或多项：2CN110204541A权利要求书2/3页a、所述溶剂A为甲醇、乙醇、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基环戊醚、1,2-二甲氧基乙烷、甲苯、二甲苯、1,2-二氯乙烷或氯苯中的一种或两种以上的组合；所述溶剂A和式Ⅱ化合物的质量比为(5-20):1；优选的，所述溶剂A和式Ⅱ化合物的质量比为(5-10):1；b、所述还原剂为三乙酰氧基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钾、硼氢化钠或硼氢化钾中的一种或两种以上的组合；c、所述式Ⅱ化合物为3-甲酰基甲基正戊二酸单甲酯单酰胺、3-甲酰基甲基正戊二酸单乙酯单酰胺、3-甲酰基甲基正戊二酸单异丙酯单酰胺、3-甲酰基甲基正戊二酸单叔丁酯单酰胺或3-甲酰基甲基正戊二酸单苄酯单酰胺中的一种；d、所述还原剂、4-硝基苯胺和式Ⅱ化合物的摩尔比为(0.5-2.0):(0.9-1.5):1。3.根据权利要求1所述的阿哌沙班的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，包括以下条件中的任一项或多项：a、所述还原胺化反应温度为20-100℃；优选的，所述还原胺化反应温度为40-70℃；b、所述分子内酰胺化反应温度为50-130℃；优选的，所述分子内酰胺化反应温度为90-110℃。4.根据权利要求1所述的阿哌沙班的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，包括以下条件中的任一项或多项：a、所述溶剂B为二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷、三氯乙烯或氯苯中的一种或两种以上的组合；所述溶剂B和式III化合物的质量比为(5-50):1；优选的，所述溶剂B和式III化合物的质量比为(15-20):1；b、所述卤代试剂为氯气、五氯化磷、硫酰氯、溴素或五溴化磷中的一种；所述卤代试剂和式III化合物的摩尔比为(1.0-8.0)：1；优选的，所述卤代试剂和式III化合物的摩尔比为(2.0-4.0)：1；c、所述卤代反应温度为20-90℃；优选的，所述卤代反应温度为40-70℃。5.根据权利要求1所述的阿哌沙班的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，包括以下条件中的任一项或多项：a、所述溶剂C为甲醇、乙醇、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基环戊醚、1,2-二甲氧基乙烷、乙腈或氯苯中的一种或两种以上的组合；所述溶剂C和式Ⅳ化合物的质量比为(5-30):1；优选的，所述溶剂C和式Ⅳ化合物的质量比为(5-10):1；b、所述碱为无机碱或有机碱，无机碱选自碳酸钾、碳酸钠、甲醇钠、乙醇钠、碳酸钙、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钾、碳酸氢钠、碳酸氢钙、醋酸钾、醋酸钠