一种稳定的乐伐替尼药物组合物及其制备方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN106551911A(43)申请公布日2017.04.05(21)申请号201510601301.4(22)申请日2015.09.21(71)申请人天津市汉康医药生物技术有限公司地址300409天津市北辰区北辰科技园区华实道88号(72)发明人严洁(51)Int.Cl.A61K9/20(2006.01)A61K31/47(2006.01)A61K47/69(2017.01)A61P35/00(2006.01)权利要求书1页说明书5页(54)发明名称一种稳定的乐伐替尼药物组合物及其制备方法(57)摘要本发明公开了一种稳定的乐伐替尼药物组合物及其制备方法，它包含活性成分乐伐替尼的环糊精包合物及药学上可接受的其他载体，采用冷冻干燥的干法制粒工艺，严格控制制备过程中的温度和湿度制备而成。本发明通过将乐伐替尼用环糊精包合，同时采用了冷冻干燥和干法制粒的制备工艺，大大克服了主药乐伐替尼极易吸湿、稳定性极差、无法制备成口服制剂的缺点，同时不影响崩解，也不影响主药成分的溶出，且本品不是包衣片，避免了常规包衣片溶出较慢的缺点。CN106551911ACN106551911A权利要求书1/1页1.一种稳定的乐伐替尼药物组合物及其制备方法，其特征在于该药物组合物中含有按重量百分比计为10%～30%的乐伐替尼环糊精包合物，其中乐伐替尼与环糊精的比例按重量份计为1:3～6。2.根据权利要求1所述的一种稳定的乐伐替尼药物组合物及其制备方法，其特征在于所述的乐伐替尼的环糊精包合物中的环糊精选自α-CD、β-CD、γ-CD、羟丙基-α-CD、羟丙基-β-CD、羟丙基-γ-CD中的一种或几种的组合。3.根据权利要求1或2所述的一种稳定的乐伐替尼药物组合物及其制备方法，其特征在于该药物组合物中还含有重量百分比5%～30%的粘合剂，5%～25%的崩解剂，20%～45%的填充剂，0.3～2%的润滑剂。4.根据权利要求1至4所述的一种稳定的乐伐替尼药物组合物及其制备方法，其特征在于所述的粘合剂选自羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素钠、淀粉浆中的一种或几种；所述的崩解剂选自低取代羟丙纤维素、淀粉、聚维酮、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、交联聚维酮中的一种或几种；所述的润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酰富马酸钠、硬脂酸、滑石粉、微粉硅胶中的一种。5.根据权利要求1至5所述的一种稳定的乐伐替尼药物组合物及其制备方法，其特征在于所述的填充剂为甘露醇、乳糖、葡萄糖、麦芽糖、可溶性糊精中的一种或一种以上的混合物。6.一种如权利要求1所述的制备乐伐替尼药物组合物的方法，其特征在于包括如下步骤：a、按处方量称取各原辅料；b、将环糊精溶解在纯化水中，按照处方比例缓慢加入乐伐替尼原料，搅拌制得均一溶液，冷冻干燥，制得冻干混合物Ⅰ；c、将冻干混合物Ⅰ粉碎或超微粉碎，过100目筛，按处方比例加入粘合剂、崩解剂、填充剂，混合5分钟以上，再加入处方量一半的润滑剂，混合1分钟以上，得混合物Ⅱ；d、将混合物Ⅱ置干法制粒机内制粒，将剩余的润滑剂加入颗粒中，混合1分钟以上，得混合物Ⅲ，置真空干燥机内干燥；e、将干燥后的混合物Ⅲ采用压片机通过粉末直压进行压片，置真空干燥机内干燥；f、将制得的片剂进行铝塑包装，再与药用干燥剂一同包入铝塑复合袋。7.根据权利要求7所述的一种制备乐伐替尼药物组合物的制备方法，其特征在于冷冻干燥的条件为：预冻温度范围-10℃～-30℃；抽真空的参数：压力小于等于100Pa、温度范围-10℃～-30℃；干燥条件为：压力小于等于100Pa、温度为0-30℃。8.根据权利要求8所述的一种制备乐伐替尼片药物组合物的制备方法，其特征在于冷冻干燥的条件为：预冻温度范围-15℃～-20℃；抽真空的参数：压力小于等于80Pa、温度范围-10℃～-20℃；干燥条件为：压力小于等于80Pa、温度为10-25℃。2CN106551911A说明书1/5页一种稳定的乐伐替尼药物组合物及其制备方法技术领域[0001]本发明属于药物制剂技术领域，具体地说涉及一种可用于口服的乐伐替尼药物组合物及其制备方法。背景技术[0002]Lenvatinib(E7080)是一种多靶点抑制剂，作用于VEGFR2(KDR)/VEGFR3(Flt-4)最有效，对VEGFR1/Flt-1作用效果稍弱，作用于VEGFR2/3比作用于FGFR1，PDGFRα/β选择性高10倍左右。E7080有效抑制血管生成，也显著抑制VEGF/KDR和SCF/KIT信号通路。根据体外受体酪氨酸和丝/苏氨酸激酶实验,E7080抑制Flt-1,KDR,和Flt-4，除了这些激酶,E7080也抑制FGFR1和PDGFR酪氨酸激酶。[0003]美国FDA批准lenvatinib治疗侵袭性、分化型甲状腺癌