一种乐伐替尼的药物组合物及其用途.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN111053772A(43)申请公布日2020.04.24(21)申请号201811202967.2(22)申请日2018.10.16(71)申请人四川科伦药物研究院有限公司地址611138四川省成都市温江区海峡两岸科技产业开发园区新华大道二段666号(72)发明人徐飞刘文友景文娜蒙霏霏王小雪王利春王晶翼(74)专利代理机构北京华进京联知识产权代理有限公司11606代理人王赛(51)Int.Cl.A61K31/47(2006.01)A61K47/04(2006.01)A61P35/00(2006.01)权利要求书1页说明书16页附图6页(54)发明名称一种乐伐替尼的药物组合物及其用途(57)摘要本发明提供一种药物组合物包含乐伐替尼或其药学上可接受的盐，碳酸钠以及碳酸氢钠，本发明的药物组合物解决了乐伐替尼药物难以溶出的问题，溶出行为优异，改善了药物的生物利用度；同时具有优良的稳定性，能够确保临床用药安全。CN111053772ACN111053772A权利要求书1/1页1.一种药物组合物，其特征在于，包含乐伐替尼或其药学上可接受的盐，碳酸钠以及碳酸氢钠，其中：所述乐伐替尼或其药学上可接受的盐的质量占组合物总质量的质量百分比为4.5％-5.5％，优选为4.9％；或者，所述乐伐替尼或其药学上可接受的盐的质量占组合物总质量的质量百分比为12.0-13.0％；优选为12.3％。2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述碳酸钠的质量占组合物总质量的质量百分比为2％-15％。3.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述碳酸氢钠的质量占组合物总质量的质量百分比为10％-45％。4.根据权利要求1～3任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述碳酸氢钠与碳酸钠的质量比为1:1～5:1。5.根据权利要求1～4任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述乐伐替尼或其药学上可接受的盐的粒径为10μm≤D90≤80μm；优选20μm≤D90≤60μm；更优选D90为40μm。6.根据权利要求1～5任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述碳酸钠的粒径为D90≤300μm；优选10μm≤D90≤200μm；更优选D90为200μm。7.根据权利要求1～5任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述碳酸氢钠的粒径D90≤300μm；优选10μm≤D90≤200μm；更优选D90为200μm。8.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述乐伐替尼的药学上可接受的盐选自盐酸盐、对甲苯磺酸盐和甲磺酸盐；优选为甲磺酸盐。9.根据权利要求1～8任一项所述的药物组合物，其特征在于，还包含填充剂、粘合剂、崩解剂以及润滑剂中的一种或多种：所述填充剂选自甘露醇、淀粉、微晶纤维素和乳糖中的一种或多种，所述填充剂的质量占组合物总质量的质量百分比为15％-60％；所述粘合剂选自羟丙纤维素、羟丙甲纤维素、聚维酮和羧甲基纤维素钠中的一种或多种，所述粘合剂的质量占组合物总质量的质量百分比为1％-5％；所述崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮和羧甲淀粉钠中的一种或多种，所述崩解剂的质量占组合物总质量的质量百分比为3％-15％；所述润滑剂选自硬脂酸镁、滑石粉和硬脂酸中的一种或多种，所述润滑剂的质量占组合物总质量的质量百分比为0.5％-5％。10.一种药物制剂，包含权利要求1～9任一项所述的药物组合物，所述制剂选自颗粒剂、胶囊剂和片剂；优选为胶囊剂。11.权利要求1～9任一项所述的药物组合物或权利要求10所述的药物制剂在制备用于治疗癌症的药物中的用途；优选的，所述癌症为甲状腺癌、肺癌、肝癌、肾癌或黑色素瘤。2CN111053772A说明书1/16页一种乐伐替尼的药物组合物及其用途技术领域[0001]本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种包含乐伐替尼的药物组合物、药物制剂及其用途。更详细地说，涉及一种改善了乐伐替尼或其药学上可接受的盐的溶出度及稳定性的药物组合物。背景技术[0002]乐伐替尼是由日本卫材公司开发的一种多受体酪氨酸激酶(RTK)抑制剂，于2015年先后在美国、日本、欧洲以甲状腺瘤适应症获批上市；2017年上半年在日本、美国、欧洲以肝癌适应症进行了注册申报。其化学名为4-[3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基]-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺，其结构式如下所示：[0003]乐伐替尼化合物溶解性较差，在水、乙醇中微溶，生物药剂学分类为BCSII[0004][0005]类(低溶解高渗透药物)。该化合物在吸湿或水溶液中会凝胶化产生较大粘性。因溶解性差、粘性大，造成含有乐伐替尼的药物制剂溶出差，影响了其在体内的生物利用度。另外，乐伐替尼化合物稳定性较差，在制剂的制备或储存过程中，容易产生较多杂