含有乐伐替尼的药物组合物及其制备方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN106551935A(43)申请公布日2017.04.05(21)申请号201510618600.9(22)申请日2015.09.24(71)申请人江苏奥赛康药业股份有限公司地址211112江苏省南京市江宁区科建路699号(72)发明人赵俊陈祥峰杜有国陈健(51)Int.Cl.A61K31/47(2006.01)A61K47/02(2006.01)A61P35/00(2006.01)权利要求书2页说明书9页(54)发明名称含有乐伐替尼的药物组合物及其制备方法(57)摘要本发明提供一种乐伐替尼的药物组合物，包括如下重量配比的组分：甲磺酸乐伐替尼1％～20％，无水磷酸氢钙20～60％，填充剂10～55％，崩解剂5％～35％，粘合剂0～10％，润滑剂0.5～5％。优选地，无水磷酸氢钙的粒径为200～600目或者D90约为20～75μm。所述药物组合物具有良好的稳定性，溶出度在15min内达到90％以上，有效提高生物利用度，并且易于制备，适合工业化生产。CN106551935ACN106551935A权利要求书1/2页1.一种乐伐替尼的药物组合物，所述药物组合物包括如下重量配比的组分：2.如权利要求1所述的药物组合物，包括如下重量配比的组分：3.如权利要求1或2所述的药物组合物，其中所述填充剂选自微晶纤维素、硅化微晶纤维素、甘露醇、山梨醇、淀粉、糊精、预胶化淀粉和硫酸钙；所述崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、羧甲淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、干淀粉和聚克立林钾；所述粘合剂选自聚乙烯吡咯烷酮类、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、淀粉浆和羧甲基纤维素钠；所述润滑剂选自滑石粉、硬脂酸、硬脂酸镁、二氧化硅、氢化植物油、聚乙二醇和硬脂富马酸钠。4.如权利要求3所述的药物组合物，其中所述填充剂选自微晶纤维素、甘露醇和预胶化淀粉中的一种或多种；所述崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、羧甲淀粉钠和低取代羟丙基纤维素中的一种或多种；所述粘合剂选自聚乙烯吡咯烷酮类、羟丙基甲基纤维素、淀粉浆和羧甲基纤维素钠中的一种或多种；所述润滑剂选自滑石粉、硬脂酸、硬脂酸镁中的一种或多种。5.如权利要求1或2所述的药物组合物，其中所述无水磷酸氢钙的粒径范围为200～600目。6.如权利要求1或2所述的药物组合物，其中所述药物组合物制备成片剂或胶囊。7.如权利要求1或2所述的药物组合物，包括如下重量配比的组分：2CN106551935A权利要求书2/2页8.一种制备权利要求1或2所述的药物组合物的方法，其中将甲磺酸乐伐替尼、无水磷酸氢钙、填充剂、崩解剂混合均匀，加入粘合剂制粒，颗粒干燥至水分小于2％后，整粒，加入润滑剂混合均匀，灌制胶囊或压片。9.一种制备权利要求1或2所述的药物组合物的方法，其中将甲磺酸乐伐替尼与无水磷酸氢钙采用研磨混合法制备成40～80目的颗粒，再与填充剂、崩解剂、润滑剂混合均匀，灌制胶囊或压片。3CN106551935A说明书1/9页含有乐伐替尼的药物组合物及其制备方法技术领域[0001]本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种含有乐伐替尼的药物组合物及其制备方法。背景技术[0002]Lenvatinib，中文名称：乐伐替尼、兰伐替尼，化学名为4-[3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基]-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺，结构如式I所示，[0003][0004]乐伐替尼是日本卫材公司开发的一种多受体酪氨酸激酶(RTK)抑制剂，除抑制参与肿瘤增殖的其他促血管生成和致癌信号通路相关RTK外，还能够选择性抑制血管内皮生长因子受体VEGFR1(FLT1)，VEGFR2(KDR)和VEGFR3(FLT4)的激酶活性；还可抑制纤维母细胞生长因子受体FGFR1、2、3、和4，血小板衍生生长因子受体α(PDGFRα)，KIT和RET。乐伐替尼于2015年2月获美国FAD批准，适用为有局部地复发或转移，进展性，放射性碘-难治性分化型甲状腺癌患者的治疗。[0005]现有技术中关于乐伐替尼的制剂报道为原研公司的两件专利，其中：[0006]CN200580026468.7公开了一种乐伐替尼片剂，包含稳定剂，如氧化镁、氧化钙、碳酸钠、或碳酸氢钠等；以及凝胶化防止剂，如轻质二氧化硅、硅酸钙、硅酸镁、或硅铝酸镁等，解决原料溶解凝胶化而导致的溶出偏低问题，然而该组合物的稳定性存在一定问题。[0007]CN201080030508.6公开了一种乐伐替尼胶囊剂，包含碳酸镁或碳酸钙，使用湿法制粒制备颗粒，控制水分2％以下，使用羟丙甲纤维素进行胶囊的制备，所得组合物的稳定性得到改善，但释放度检测发现所述胶囊剂在前15分钟释放缓慢。发明内容[0008]本发明的目的是针对现有技术的不足，提供一种含