一种苹果酸卡博替尼片的制备方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN107951850A(43)申请公布日2018.04.24(21)申请号201711382140.X(22)申请日2017.12.20(71)申请人深圳万乐药业有限公司地址518118广东省深圳市坪山新区兰竹东路国家生物医药产业基地万乐药业大厦(72)发明人杨流宽朱勇于玉根刘文皓卢政辉(51)Int.Cl.A61K9/20(2006.01)A61K9/36(2006.01)A61K31/47(2006.01)A61P35/00(2006.01)A61P35/04(2006.01)权利要求书1页说明书9页附图2页(54)发明名称一种苹果酸卡博替尼片的制备方法(57)摘要本发明提供了一种苹果酸卡博替尼片的制备方法，该方法采用粉末直接压片的方法制备片剂，克服了苹果酸卡博替尼原料药粉碎后流动性差不宜直接压片的技术问题，制备工艺较湿法制粒压片更简便，且所得苹果酸卡博替尼片硬度、脆碎度和含量均匀度合格，活性药物溶出度得到提高。CN107951850ACN107951850A权利要求书1/1页1.一种苹果酸卡博替尼片的制备方法，其特征在于，所述苹果酸卡博替尼片包含以下成分：苹果酸卡博替尼76.03mg羧甲基淀粉钠15-45mg微晶纤维素300-350mg乳糖150-450mg胶态二氧化硅1.8-7.5mg硬脂酸镁3.75-11.25mg所述制备方法包含以下步骤：1)将苹果酸卡博替尼原料药粉碎；2)将苹果酸卡博替尼原料药、崩解剂、填充剂、粘合剂、助流剂混合后，过60目筛再混合均匀，制得混合物；3)向上述混合物中加入润滑剂，混合均匀；4)将步骤3)中总混物料压片。2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述苹果酸卡博替尼片包含以下成分：苹果酸卡博替尼76.03mg羧甲基淀粉钠30mg微晶纤维素332.7mg乳糖300mg胶态二氧化硅3.75mg硬脂酸镁7.5mg。3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述苹果酸卡博替尼片还包含薄膜包衣材料欧巴代03K92254包衣粉，包衣材料每片增重3.0％-5.0％；所述制备方法还包括将步骤4)压片所得片芯用薄膜包衣材料进行包衣。4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述苹果酸卡博替尼原料药为L-苹果酸卡博替尼的N-2晶型形式。5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述微晶纤维素的型号为PH102，乳糖采用的型号为F100。6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述胶态二氧化硅的型号为A200P。7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤1)所述苹果酸卡博替尼原料药粉碎至粒径分布D90≤25μm。8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤2)所述混合时的总转数≥300转，填装量为料斗总体积的20-80％。9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤4)所述压片时的压片机压力为6-10KN。2CN107951850A说明书1/9页一种苹果酸卡博替尼片的制备方法技术领域[0001]本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种苹果酸卡博替尼片的制备方法。背景技术[0002]卡博替尼(Cabozantinib)是一种酪氨酸激酶抑制剂，体外生化和/或细胞检测表明，卡博替尼抑制RET、MET、VEGFR-1、-2和-3、KIT、TRKB、FLT-3、AXL和TIE-2受体的酪氨酸激酶活性。[0003]2012年11月美国FDA批准Exelixis公司开发的苹果酸卡博替尼胶囊用于治疗进展期、转移的甲状腺髓样癌(MTC)患者，商品名为COMETRIQTM。COMETRIQ的活性成分为卡博替尼的L-苹果酸盐形式，其化学结构如下图所示。[0004][0005]2016年，美国FDA批准了Exelixis公司的苹果酸卡博替尼片(商品名CABOMETYX，20mg/40mg/60mg三个规格)用于治疗曾接受抗血管生成治疗的晚期肾细胞癌患者。[0006]CN102388024A中公开了卡博替尼L-苹果酸盐的三种固体形式，分别为N-1型结晶、N-2型结晶、非晶型(无定型)。CN103221035A公开了苹果酸卡博替尼片的制备方法，该方法采用湿法制粒的方法制备。苹果酸卡博替尼为白色或类白色固体，几乎不溶于水，属于难溶性药物，制备的片剂容易出现药物溶出度不合格，生物利用度低的问题。因此本领域技术人员在制备难溶性药物片剂的过程中通常先经过粉粹研磨的方式使原料药粒径变小，使制得的片剂药物溶出度合格。例如CN102388024A公开的苹果酸卡博替尼片制备方法的第一个步骤为粉碎未研磨的卡博替尼苹果酸盐。但是，粉碎后粒径变小的苹果酸卡博替尼原料药的流动性变得极差，粉末直接压片易导致含量均匀度不合格的问题，因此本领域通常会选