一种卡博替尼或其盐的制备方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN112979544A(43)申请公布日2021.06.18(21)申请号201911302056.1(22)申请日2019.12.17(71)申请人江苏先声药业有限公司地址210042江苏省南京市玄武大道699号-18申请人先声药业有限公司(72)发明人肖承涛孙建杨少宁曲影彭少平任晋生(51)Int.Cl.C07D215/22(2006.01)权利要求书2页说明书5页附图4页(54)发明名称一种卡博替尼或其盐的制备方法(57)摘要本发明涉及卡博替尼或其盐的制备方法，本发明的方法是以式I化合物和1‑(4‑氟苯基氨基甲酰基)环丙烷羧酸为原料，于有机溶剂中在缩合剂和有机碱存在下反应，反应结束后，用碱性水溶液和水洗涤，浓缩至干，用有机溶剂重结晶，得到卡博替尼。本发明涉及的制备方法与其他制备方法相比，原料便宜易得，避开了刺激性溶剂、硝化等危险工艺，本申请的后处理方法获得的卡博替尼收率高，纯度高，单杂少，适用于大规模工业化生产。CN112979544ACN112979544A权利要求书1/2页1.一种卡博替尼或其盐的制备方法，包括式I化合物和1-(4-氟苯基氨基甲酰基)环丙烷羧酸为原料，于有机溶剂中在缩合剂和有机碱存在下反应，反应结束后，用碱性水溶液和水洗涤，浓缩至干，用有机溶剂重结晶，2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述碱性水溶液选自无水碳酸钠水溶液、无水碳酸钾水溶液、氢氧化钠水溶液、氢氧化钾水溶液、碳酸钠水溶液、碳酸钾水溶液、氢氧化锂水溶液中的一种或多种，优选为氢氧化钠水溶液或碳酸钠水溶液；所述碱性水溶液的浓度为0.1～0.5g/mL。3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述重结晶溶剂选自甲醇、乙醇、乙酸乙酯、2-丁酮、丙酮、甲基异丁基酮、正庚烷、甲基叔丁基醚中的一种或几种，优选乙醇或乙酸乙酯；所述重结晶溶剂与式I化合物的体积质量比为30ml/g～10ml/g，优选20ml/g～15ml/g。4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述重结晶的析晶温度为0～10℃。5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述式I化合物与1-(4-氟苯基氨基甲酰基)环丙烷羧酸的摩尔比是1:1～1.5，优选1.1～1.3。6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述有机碱为N-甲基吗啉、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯、4-二甲氨基吡啶中的一种或多种，优选三乙胺或N,N-二异丙基乙胺；所述中间体I与有机碱的摩尔比为1：1.3～2.0，优选1：1.5～1.7。7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述缩合剂为二环己基碳二亚胺(DCC)、二异丙基碳二亚胺(DIC)、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(EDCI)、2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(HATU)、O-苯并三氮唑-四甲基脲六氟磷酸盐(HBTU)、6-氯苯并三氮唑-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸酯(HCTU)、O-苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸(TBTU)、六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷(PyBop)中的一种或多种，优选O-苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸(TBTU)或O-苯并三氮唑-四甲基脲六氟磷酸盐(HBTU)；所述缩合剂与中间体I的摩尔比为1.0～1.5:1，优选1.1～1.3:1。8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二氯甲烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、N-甲基吡咯烷酮中的一种或几种，优选为二氯甲烷；所述反应溶剂与式I化合物的体积质量比为30ml/g～5ml/g，优选20ml/g～10ml/g。9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法还包括以下步骤：将卡博替尼加入第二有机溶剂中，升温至50～70℃，加入L-苹果酸固体，降温至10～20℃，析出卡博替尼苹果酸盐，2CN112979544A权利要求书2/2页10.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于，L-苹果酸与卡博替尼的摩尔比为1.0～1.5，优选1.1～1.3。11.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于，第二有机溶剂选自四氢呋喃、甲基异丁基酮、2-丁酮中的一种或多种的混合溶剂，所述第二有机溶剂与卡博替尼的体积质量比为30mL/g～10mL/g，优选20mL/g～15mL/g。12.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法还包括以下步骤：4-氯-6,7-二甲氧基喹啉与对氨基苯酚在碱作用下反应制备式I化合物。13.根据权利要求11所述的制备方法，其特征在于，所述碱为叔丁醇钠、叔丁醇钾、甲醇钠