苹果酸卡博替尼及其中间体的制备方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN109836382A(43)申请公布日2019.06.04(21)申请号201711225990.9(22)申请日2017.11.29(71)申请人江苏豪森药业集团有限公司地址222047江苏省连云港市经济技术开发区(72)发明人范兴宝张亮陈安丰周炳城(74)专利代理机构上海弼兴律师事务所31283代理人薛琦陈卓(51)Int.Cl.C07D215/22(2006.01)C07C233/59(2006.01)C07C231/02(2006.01)权利要求书2页说明书8页(54)发明名称苹果酸卡博替尼及其中间体的制备方法(57)摘要本发明涉及一种苹果酸卡博替尼及其中间体的制备方法，以4-氯-6,7-二甲氧基喹啉(I)为起始原料A经取代、缩合、成盐得到N-(4-{[6,7-双(甲氧基)喹啉-4-基]氧基}苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二酸酰胺苹果酸盐(苹果酸卡博替尼)。本发明与其他苹果酸卡博替尼合成方法相比，原料便宜且易获得，反应条件温和，总体收率高，产物纯度高，避免了高温生产，降低了风险，简化操作，更有利于工业化生产。CN109836382ACN109836382A权利要求书1/2页1.卡博替尼的制备方法，包括以下步骤：式(II)化合物与式(VII)化合物在碱B作用下缩合得到卡博替尼；其中，R选自苯基取代或未取代的C1-8烷基和C0-8烷基取代的苯基，优选甲基、乙基、正丙基、异丙基、丁基、苯基、苯甲基或苯乙基。2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，碱B选自双(三甲基硅基)氨化钠、三乙胺、二异丙基乙胺、碳酸钾、氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钠和氢化钠中的一种或多种，优选双(三甲基硅基)氨化钠。3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述方法的反应溶剂选自N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、二氧六环、二甲基亚砜和乙腈，优选四氢呋喃。4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述式(II)化合物与反应溶剂的重量体积比为100:1g/L-20:1g/L，优选60:1g/L-40:1g/L，更优选50:1g/L。5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述式(II)化合物与式(VII)化合物的摩尔比为1:1-1:2，优选1:1-1:1.5，更优选1:1.4。6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述式(II)化合物与碱B的摩尔比为1：2～10，优选1：6～10。7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述方法的反应温度为-20℃～10℃，优选-5℃～5℃。8.根据权利要求1-7任意一项所述的制备方法，其特征在于，还进一步包括将式(I)化合物在碱A作用下与4-氨基苯酚进行取代制备得到式(II)化合物；9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述碱A选自叔丁醇钠、三乙胺、二异丙基乙胺、碳酸钾、氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钠、叔丁醇钾、氢化钠和双(三甲基硅基)氨化钠中的一种或多种。10.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述取代反应的反应溶剂选自N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、二氧六环、二甲基亚砜和乙腈，优选N,N-二甲基乙酰胺或N,N-二甲基甲酰胺。11.苹果酸卡博替尼的制备方法，其特征在于，在权利要求1～10中任意一项所述步骤的基础上，还进一步包括下列步骤：式(III)化合物与苹果酸作用下得到N-(4-{[6,7-双(甲氧基)喹啉-4-基]氧基}苯基)-N1-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二酸酰胺苹果酸盐；2CN109836382A权利要求书2/2页12.根据权利要求11所述的方法，其特征在于，反应溶剂选自N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、二氧六环、二甲基亚砜、甲醇、乙醇、异丙醇和乙腈，优选四氢呋喃。13.式(VII)化合物其中R选自苯基取代或未取代的C1-8烷基和C0-8烷基取代的苯基，优选甲基、乙基、正丙基、异丙基、丁基、苯基、苯甲基或苯乙基。3CN109836382A说明书1/8页苹果酸卡博替尼及其中间体的制备方法技术领域[0001]本发明涉及药物合成领域，具体涉及一种苹果酸卡博替尼及其中间体的的合成方法。背景技术[0002]苹果酸卡博替尼(Cabozantinib(S)-malate)，化学名：N-(4-{[6,7-双(甲氧基)喹啉-4-基]氧基}苯基)-N1-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二酸酰胺苹果酸盐，是一种多受体酪氨酸激酶抑制剂(tyrosinekinasesinhibitor)，靶向RET、MET、VEGFR-1,-2,-3、KIT、TRKB、FLT-3、AXL、TIE-2等。酪氨酸激酶在肿瘤的发生、发展过程中起着非常重要的作用，以酪