一种卡博替尼的制备方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN110240563A(43)申请公布日2019.09.17(21)申请号201910383810.2(22)申请日2019.05.09(71)申请人南京法恩化学有限公司地址210046江苏省南京市栖霞区仙林街道玮地路9号F6幢1001室(72)发明人王坤鹏韩月林(74)专利代理机构厦门智慧呈睿知识产权代理事务所(普通合伙)35222代理人杨玉芳(51)Int.Cl.C07D215/22(2006.01)权利要求书1页说明书2页附图1页(54)发明名称一种卡博替尼的制备方法(57)摘要本发明涉及一种卡博替尼的制备方法，具体涉及以5，6-二甲氧基-4-羟基喹啉、TsCl、对氟硝基苯、1-(4-氟苯基)氨基羰基环丙烷甲羧酸为原料，经过羟基保护反应、偶联反应、还原反应、缩合反应四步合成卡博替尼；本发明提供的卡博替尼的制备方法是一种高收率、低成本、三废少、易操作、安全、适宜工业化的制备方法。CN110240563ACN110240563A权利要求书1/1页1.一种卡博替尼的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：步骤一：在反应瓶中加入二氯甲烷，加入6，7-二甲氧基-4-羟基喹啉和碱，在0～30℃滴加对甲苯磺酰氯与二氯甲烷溶液；反应完毕后,分液，用碳酸氢钠溶液洗涤二氯甲烷层，浓缩、析晶、过滤、烘干，得中间体1；步骤二：向反应瓶中加入溶剂，加入中间体1、碱和对氟硝基苯，升温80～110℃反应；反应完毕后，浓缩溶液，将反应液加入水中；过滤、水洗、烘干，得中间体2；步骤三：向高压釜中加入溶剂，加入中间体2和催化剂，升温30～50℃反应10个小时；降至室温，压滤、浓缩、析晶、过滤、烘干，得中间体3；步骤四：在三口瓶中加入二氯甲烷，加入中间体3和1-(4-氟苯基)氨基羰基环丙烷甲羧酸，然后加入缩合剂，升温回流反应10个小时；降至室温，过滤，滤液用碳酸钠溶液洗涤，二氯甲烷层浓缩，析晶，过滤，烘干，用乙酸乙酯重结晶，得卡博替尼。2.根据权利要求1所述的一种卡博替尼的制备方法，其特征在于：步骤一中所述的碱为二异丙基乙基胺(DIEA)、三乙胺或N-甲基吗啉。3.根据权利要求1所述的一种卡博替尼的制备方法，其特征在于：步骤二中所述的溶剂为DMF、DMA、DMSO或1，4-二氧六环。4.根据权利要求1所述的一种卡博替尼的制备方法，其特征在于：步骤二中所述的碱为K2CO3、乙醇钠、甲醇钠、叔丁醇钠或氢化钠。5.根据权利要求1所述的一种卡博替尼的制备方法，其特征在于：步骤三中所述的溶剂为甲醇、乙醇或四氢呋喃。6.根据权利要求1所述的一种卡博替尼的制备方法，其特征在于：步骤三中所述的催化剂为雷尼镍、Pd/C或Pt/C。7.根据权利要求1所述的一种卡博替尼的制备方法，其特征在于：步骤四中所述的缩合剂为DDC、DIC或EDCl。2CN110240563A说明书1/2页一种卡博替尼的制备方法技术领域[0001]本发明涉及药物领域，具体涉及一种卡博替尼的制备方法。背景技术[0002]卡博替尼是一个新型的多靶点酪氨酸激酶抑制剂，由美国Exelixis生物制药公司研发。作为一种抑制MET、血管内皮生长因子受体2(VEGFR2)和RET的酪氨酸激酶抑制剂，可阻断肿瘤细胞发生和发展，临床上用于进展性、转移性甲状腺髓样癌(MTC)患者的治疗。2012年11月19日由美国FDA批准上市，用于不可手术切除的恶性局部晚期或转移性甲状腺髓样癌(MTC)的治疗。卡博替尼(cabozantinib、XL184、BMS-907351)是过去2年中获批用于治疗甲状腺髓样癌的第2种药物，另一种药物为阿斯利康的Caprelsa。甲状腺髓样癌(MTC)是一种罕见性、难治性、缓慢进展性疾病，来源于分泌降钙素的甲状腺滤泡旁细胞(又称C细胞)，降钙素是一种激素，有助于维持血液中钙的健康水平。据美国国家癌症研究所估计，在2012年，将有56460例患者诊断为甲状腺癌，其中1780例将死于该病。甲状腺癌中，约有4％为甲状腺髓样癌。[0003]WO2005030140公开了一种合成卡博替尼的方法，该方法以环丙烷-1，1-二羧酸、4-氟苯胺为原料，反应得到中间体1-(4-氟苯基)氨甲酰基环丙烷甲酸，然后与O-苄基对氨基苯酚盐酸盐反应，得到中间体N-(4-苄氧基苯基)-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺；然后与6，7-二甲氧基喹啉-4-基三氟甲磺酸酯反应，得到目标化合物卡博替尼。此路线所采用的起始原料环丙烷-1，1-二羧酸与6，7-二甲氧基喹啉-4-基三氟甲磺酸酯的价格较为昂贵；此外，合成过程还涉及苄基保护和脱保护，步骤繁琐。[0004]WO2012109510A1公开了另一种合成卡博替尼的方法，该方法以6，7-二甲氧基4-羟基喹啉，对氟