卡博替尼的制备方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN111217745A(43)申请公布日2020.06.02(21)申请号202010114639.8(22)申请日2020.02.25(71)申请人漯河医学高等专科学校地址462000河南省漯河市源汇区大学路148号(72)发明人刘芳怡王景李杰花张静曹晶晶(74)专利代理机构郑州银河专利代理有限公司41158代理人陈玄(51)Int.Cl.C07D215/22(2006.01)权利要求书1页说明书3页(54)发明名称卡博替尼的制备方法(57)摘要本发明涉及一种卡博替尼的制备方法，包括4-(6，7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-苯基胺与1-[(4-氟苯基)氨基甲酰基]环丙烷甲酸伯醇酯混合，在催化剂作用下进行成酰胺反应，得到卡博替尼。本发明独辟蹊径，反复摸索中筛选到一种制备卡博替尼的方法，该方法的步骤少、操作简便，摩尔收率可高达94％，纯度更可高达99.5％。CN111217745ACN111217745A权利要求书1/1页1.制备卡博替尼的方法，包括4-(6，7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-苯基胺与1-[(4-氟苯基)氨基甲酰基]环丙烷甲酸伯醇酯混合，在催化剂作用下进行成酰胺反应，得到卡博替尼。2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述1-[(4-氟苯基)氨基甲酰基]环丙烷甲酸伯醇酯为1-[(4-氟苯基)氨基甲酰基]环丙烷甲酸甲酯或1-[(4-氟苯基)氨基甲酰基]环丙烷甲酸苄酯。3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，4-(6，7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-苯基胺与1-[(4-氟苯基)氨基甲酰基]环丙烷甲酸伯醇酯的摩尔比为1.1-1.3:1。4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，4-(6，7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-苯基胺与1-[(4-氟苯基)氨基甲酰基]环丙烷甲酸伯醇酯的摩尔比为1.2:1。5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述催化剂为铁盐催化剂，如FeCl3。6.根据任一在先权利要求所述的方法，其特征在于，所述催化剂与1-[(4-氟苯基)氨基甲酰基]环丙烷甲酸伯醇酯的摩尔比为1-4:100。7.根据任一在先权利要求所述的方法，其特征在于，所述成酰胺反应的溶剂为水溶性有机溶剂。8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，所述溶剂为二甲基甲酰胺。9.根据任一在先权利要求所述的方法，其特征在于，所述成酰胺反应的温度为60-150℃，如100℃。10.根据任一在先权利要求所述的方法，其特征在于，所述成酰胺反应的后处理包括：水中析晶得到卡博替尼。2CN111217745A说明书1/3页卡博替尼的制备方法技术领域[0001]本发明涉及一种卡博替尼的制备方法。背景技术[0002]苹果酸卡博替尼(Cabozantinib(S)-malate)，化学名：N-(4-{[6,7-双(甲氧基)喹啉-4-基]氧基}苯基)-N1-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二酸酰胺苹果酸盐，是一种多受体酪氨酸激酶抑制剂(tyrosinekinasesinhibitor)，靶向RET、MET、VEGFR-1,-2,-3、KIT、TRKB、FLT-3、AXL、TIE-2等。酪氨酸激酶在肿瘤的发生、发展过程中起着非常重要的作用，以酪氨酸激酶为靶点进行药物研发已成为国际上抗肿瘤药物研究的热点。酪氨酸酶抑制剂通过抑制肿瘤细胞的损伤修复、使细胞分裂阻滞在G1期、诱导和维持细胞凋亡、抗新生血管形成等多途径实现抗肿瘤效果；其抗癌谱广，已经成为治疗各种癌症疾病的一线用药，目前用于治疗甲状腺髓样癌、肾细胞癌、肝癌等，市场需求很大。[0003]目前，文献报道的苹果酸卡博替尼的合成方法有很多，但多存在反应步骤多、收率低或反应控制复杂等问题。发明内容[0004]本发明独辟蹊径，反复摸索中筛选到一种制备卡博替尼的方法，该方法的步骤少、操作简便，摩尔收率可高达94％，纯度更可高达99.5％。[0005]为达到上述目的，本发明采用的技术方案为：[0006]一种卡博替尼的制备方法，包括，4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-苯基胺与1-[(4-氟苯基)氨基甲酰基]环丙烷甲酸伯醇酯混合，在催化剂作用下进行成酰胺反应，即以制备酰胺产物卡博替尼为目的的反应。该方法中，所述成酰胺反应前，1-[(4-氟苯基)氨基甲酰基]环丙烷甲酸伯醇酯可与4-(6，7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-苯基胺直接混合用于后面反应。本发明所用1-[(4-氟苯基)氨基甲酰基]环丙烷甲酸伯醇酯即1-[(4-氟苯基)氨基甲酰基]环丙烷羧酸与伯醇形成的酯，如伯醇为甲醇或苯甲醇，对应酯为1-[(4-氟苯基)氨基甲酰基]环丙烷甲酸甲酯或1-[(4-氟苯基)氨基甲酰基]环丙烷甲酸苄酯，酯可通过常规方法得到，比如相应的羧酸与伯醇反应成酯