一种氘代赛乐西帕及其制备方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN108440421A(43)申请公布日2018.08.24(21)申请号201810455247.0(22)申请日2018.05.14(71)申请人湖南华腾制药有限公司地址410205湖南省长沙市高新开发区文轩路27号麓谷钰园C2幢N单元1308号(72)发明人陈芳军邓泽平成佳许慧唐立明王岳奇(51)Int.Cl.C07D241/16(2006.01)C07D241/20(2006.01)权利要求书1页说明书3页(54)发明名称一种氘代赛乐西帕及其制备方法(57)摘要本发明公开了一种氘代赛乐西帕d-SP及其制备方法，其中，R1～R6为部分氘原子或全部氘原子。该方法得到目标产物的同位素丰度高，制备得到的稳定同位素标记的赛乐西帕d-SP可以应用于临床药代动力学方面的研究，从而更加准确和方便地了解赛乐西帕在人体内的代谢过程和作用机制，具有重要的应用价值。CN108440421ACN108440421A权利要求书1/1页1.一种氘代赛乐西帕d-SP,其特征在于，结构式如下所示：其中，R1～R6为部分氘原子或全部氘原子。2.根据权利要求1所述一种氘代赛乐西帕d-SP,其特征在于，一种氘代赛乐西帕的中间体d-SP-1的结构式如下所示：3.根据权利要求书1所述的一种氘代赛乐西帕的制备方法，其特征在于，合成路线如下所示：包含如下步骤：步骤1，制备中间体d-SP-1：由化合物d-SP-2与化合物Int-2发生偶联反应得到d-SP-1；步骤2，制备氘代赛乐西帕d-SP：由中间体d-SP-1与化合物Int-1在碱存在下发生缩合反应得到目标产物氘代赛乐西帕d-SP。4.根据权利要求书3所述的一种氘代赛乐西帕的制备方法，其特征在于，所述的制备中间体d-SP-1所用的催化剂选自四(三苯基膦)钯；所用的溶剂选自甲苯、邻二甲苯、间二甲苯、对二甲苯、1,4-二氧六环、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜中的一种；所用的碱选自碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化钾中的一种；所用的反应温度为室温至溶剂的回流温度；所用的反应时间为2～16小时。5.根据权利要求书3所述的一种氘代赛乐西帕的制备方法，其特征在于，所述的制备氘代赛乐西帕d-SP所用的碱选自氢化钠、氢化锂、叔丁醇钾、碳酸钾、碳酸铯、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯、吡啶、三乙胺、三乙烯二胺中的一种；所用的溶剂选自N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮、甲苯、邻二甲苯、间二甲苯、对二甲苯中的一种；所用的反应温度为室温至溶剂的回流温度；所用的反应时间为4～24小时。2CN108440421A说明书1/3页一种氘代赛乐西帕及其制备方法[0001]针对现有技术的情况，本发明的目的是提供一种新的氘代赛乐西帕及其制备方法。[0002]本发明的技术方案：为实现上述目的，本发明的技术方案为：[0003]第一方面，本发明公开了一种氘代赛乐西帕的中间体d-SP-1，结构式如下所示：[0004][0005]第二方面，本发明公开了一种氘代赛乐西帕的制备方法，合成路线如下所示：[0006][0007]该制备方法包括以下步骤：[0008]步骤1，制备中间体d-SP-1：由化合物d-SP-2与化合物Int-2发生偶联反应得到d-SP-1；[0009]步骤2，制备氘代赛乐西帕d-SP：由中间体d-SP-1与化合物Int-1在碱存在下发生缩合反应得到目标产物氘代赛乐西帕d-SP。[0010]所述的制备中间体d-SP-1所用的催化剂选自四(三苯基膦)钯；所用的溶剂选自甲苯、邻二甲苯、间二甲苯、对二甲苯、1,4-二氧六环、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜中的一种；所用的碱选自碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化钾中的一种；所用的反应温度为室温至溶剂的回流温度；所用的反应时间为2～16小时。优选地，制备中间体d-SP-1所用的溶剂选自甲苯、二氧六环中的一种；所用的碱选自碳酸钠、碳酸钾中的一种；所用的反应温度为80℃～110℃；所用的反应时间为5～8小时。[0011]所述的制备氘代赛乐西帕d-SP所用的碱选自氢化钠、氢化锂、叔丁醇钾、碳酸钾、碳酸铯、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯、吡啶、三乙胺、三乙烯二胺中的一种；所用的溶剂选自N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮、甲苯、邻二甲苯、间二甲苯、对二甲苯中的一种；所用的反应温度为室温至溶剂的回流温度；所用的反应时间为4～24小时。优选地，制备氘代赛乐西帕d-SP所用的碱选自氢化钠、碳酸钾、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯中的一种；所用的溶剂选自N，N-二甲基甲酰胺、二