一种赛乐西帕的制备方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN108675964A(43)申请公布日2018.10.19(21)申请号201810440776.3(22)申请日2018.05.10(71)申请人湖南华腾制药有限公司地址410205湖南省长沙市高新开发区文轩路27号麓谷钰园C2幢N单元1308号(72)发明人邓泽平成佳许慧陈芳军(51)Int.Cl.C07D241/20(2006.01)权利要求书1页说明书3页(54)发明名称一种赛乐西帕的制备方法(57)摘要本发明公开了一种赛乐西帕的制备方法。由化合物II与2-卤代乙酰胺在碱性条件下进行缩合反应得到化合物I，然后再由化合物I与甲烷磺酰氯在碱性条件下进行缩合反应得到赛乐西帕。本发明提供的赛乐西帕的制备方法所用试剂价格低廉，能有效降低生产成本，适合工业化生产的需要。CN108675964ACN108675964A权利要求书1/1页1.一种赛乐西帕的制备方法，其特征在于，所述方法的合成路线如下：具体包括如下步骤：1)制备化合物I：化合物II溶解在有机溶剂中，加入碱和2-卤代乙酰胺，在一定温度下发生缩合反应，得到化合物II；2)制备塞乐西帕：化合物I溶解在有机溶剂中，加入碱和甲烷磺酰氯，在一定温度下发生缩合反应，得到化合物赛乐西帕。2.根据权利要求1所述的一种赛乐西帕的制备方法，其特征在于，所述的2-卤代乙酰胺选自2-氯乙酰胺或2-溴乙酰胺。3.根据权利要求2所述的一种赛乐西帕的制备方法，其特征在于，制备化合物I所用的有机溶剂选自四氢呋喃、1,4-二氧六环、甲基叔丁基醚、乙腈、甲苯、邻二甲苯、间二甲苯、对二甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜中的一种或几种的混合物；制备赛乐西帕所用的溶剂选自四氢呋喃、1,4-二氧六环、甲基叔丁基醚、乙醚、正己烷、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜中的一种或几种的混合物。4.根据权利要求1-3任一项所述的一种赛乐西帕的制备方法，其特征在于，制备化合物I所用的碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、四甲基氢氧化铵、四甲基氢氧化铵五水合物、碳酸钾、三乙胺、吡啶、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯中的一种或几种的混合物；制备赛乐西帕所用的碱选自氢化锂、氢化钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、正丁基锂、仲丁基锂、叔丁基锂、二异丙基氨基锂中的一种或几种的混合物。5.根据权利要求4所述的一种赛乐西帕的制备方法，其特征在于，制备化合物I所用的温度选自室温至溶剂的回流温度；制备赛乐西帕所用的温度选自-78℃～溶剂的回流温度。6.根据权利要求1-5任一项所述的一种赛乐西帕的制备方法，其特征在于，制备化合物I所用的各种物质的摩尔量之比为化合物II：溶剂：碱：2-卤代乙酰胺＝1：(3～15)：(0.9～3)：(0.95～2)；制备赛乐西帕所用的各种物质的摩尔量之比为化合物I：溶剂：碱：甲烷磺酰氯＝1：(5～10)：(1～3)：(1～3)。7.根据权利要求1-6任一项所述的一种赛乐西帕的制备方法，其特征在于，制备化合物II所用的反应时间为2～12小时；制备赛乐西帕所用的反应时间为6～24小时。2CN108675964A说明书1/3页一种赛乐西帕的制备方法技术领域[0001]本发明属于药物化学领域，具体涉及一种赛乐西帕的制备方法。背景技术[0002]赛乐西帕是瑞士Actelion生物制药公司研发的肺动脉高压(PAH)治疗新药，作为首款合成的新型口服Ip前列腺环素受体激动剂，已于2015年底获FDA批准，正作为肺动脉高压患者开始基础治疗后的添加疗法推广，预期2020年销售额预测达6亿美元以上。[0003]肺动脉高压是一种慢性的、逐步恶化的肺部疾病，其特征是肺动脉出现异常高血压，会导致患者日常活动疲惫。由于心脏会更努力地将血液输送到肺部，该疾病常常会导致致命性的心力衰竭，患者可能过早死亡或需要肺移植。[0004]普通的Ip类似物选择性低，对肺大动脉舒张效果差，而赛乐西帕对Ip受体具有高选择性、对对肺大动脉和肺小动脉的舒张效果相似、不受血管内皮细胞更替再生的影响。赛乐西帕作为一种选择性口服的Ip前列腺环素受体激动剂药物，与其它以环前列腺素通路为靶点、必须吸入或静脉注射给药的药物相比，在使用时更加方便，可松弛血管壁平滑肌，扩张血管，降低肺动脉压力。[0005]赛乐西帕的化学名为2-[4-[N-(5,6-二苯基哌嗪-2-基)-N-异丙基氨基]丁氧基}-N-(甲磺酰基)乙酰胺，结构式如下：[0006][0007]专利WO2018022704、WO2016180033、WO2017060827、CN107365275报道了赛乐西帕的制备方法，该方法包括了如下主要反应：[0008][0009]该方法的主要缺点在于最后一步制备赛乐西帕的缩合反应，需要用到价格昂贵的缩