赛乐西帕中间体及赛乐西帕的制备方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN108558653A(43)申请公布日2018.09.21(21)申请号201810467600.7(22)申请日2018.05.14(71)申请人湖南华腾制药有限公司地址410205湖南省长沙市高新开发区文轩路27号麓谷钰园C2幢N单元1308号(72)发明人陈芳军邓泽平成佳许慧唐立明(51)Int.Cl.C07C59/125(2006.01)C07C27/02(2006.01)C07C303/36(2006.01)C07C311/51(2006.01)C07D241/20(2006.01)权利要求书1页说明书4页(54)发明名称赛乐西帕中间体及赛乐西帕的制备方法(57)摘要本发明公开了一种赛乐西帕中间体及赛乐西帕的制备方法，所述的中间体为化合物和化合物本发明提供的赛乐西帕的制备方法工艺设计合理，适合工业化放大生产。CN108558653ACN108558653A权利要求书1/1页1.一种赛乐西帕中间体1，其特征在于，结构式如下式所示：2.根据权利要求1所述的一种赛乐西帕中间体1的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：将化合物SP-5在氢氧化钠存在下发生水解反应，得到化合物SP-4所示结构的赛乐西帕中间体1；3.一种赛乐西帕中间体2，其特征在于，结构式如下式所示：4.根据权利要求1所述的一种赛乐西帕中间体1的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：将化合物SP-4与甲烷磺酰胺在缩合剂存在下发生酰化反应，得到具有化合物SP-2所示结构的赛乐西帕中间体2；5.一种赛乐西帕的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：将化合物SP-3溶于有机溶剂，加入碱与化合物SP-2，在一定温度下反应得到赛乐西帕，6.根据权利要求5所述的一种赛乐西帕的制备方法，其特征在于，所述的碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸铯、氢化锂、氢化钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、四甲基氢氧化铵、四甲基氢氧化铵五水合物中的一种。2CN108558653A说明书1/4页赛乐西帕中间体及赛乐西帕的制备方法技术领域[0001]本发明属于药物化学领域，具体涉及一种赛乐西帕中间体及赛乐西帕的制备方法。背景技术[0002]赛乐西帕是瑞士Actelion生物制药公司研发的肺动脉高压(PAH)治疗新药，作为首款合成的新型口服Ip前列腺环素受体激动剂，已于2015年底获FDA批准，正作为肺动脉高压患者开始基础治疗后的添加疗法推广，预期2020年销售额预测达6亿美元以上。[0003]肺动脉高压是一种慢性的、逐步恶化的肺部疾病，其特征是肺动脉出现异常高血压，会导致患者日常活动疲惫。由于心脏会更努力地将血液输送到肺部，该疾病常常会导致致命性的心力衰竭，患者可能过早死亡或需要肺移植。[0004]普通的Ip类似物选择性低，对肺大动脉舒张效果差，而赛乐西帕对Ip受体具有高选择性、对对肺大动脉和肺小动脉的舒张效果相似、不受血管内皮细胞更替再生的影响。赛乐西帕作为一种选择性口服的Ip前列腺环素受体激动剂药物，与其它以环前列腺素通路为靶点、必须吸入或静脉注射给药的药物相比，在使用时更加方便，可松弛血管壁平滑肌，扩张血管，降低肺动脉压力。[0005]赛乐西帕的化学名为2-[4-[N-(5,6-二苯基哌嗪-2-基)-N-异丙基氨基]丁氧基}-N-(甲磺酰基)乙酰胺，结构式如下：[0006][0007]专利WO2017042828公开了一种赛乐西帕的如下制备方法，[0008][0009]在该方法中，以化合物SP-3为起始原料，首先与4-氯-1-丁醇经缩合反应得到化合物SP-5，然后化合物SP-5与2-溴乙酸叔丁酯反应得到化合物SP-6，化合物SP-6再经过水解反应得到化合物SP-7，然后化合物SP-7经过与甲烷磺酰胺的酰化反应得到赛乐西帕。该方法的缺点是，化合物SP-3经过四步反应才得到目标产物，步骤多，化合物SP-3的总摩尔转化3CN108558653A说明书2/4页率低，只有29.6％，并且化合物SP-3是所有试剂中价格最贵的，所以该路线生产成本高，不合理。发明内容[0010]针对现有技术中存在的缺点，本发明的目的是提供一种工艺设计合理的赛乐西帕的制备方法，该方法能有效降低生产成本。[0011]为了实现上述发明目的，本发明采用的技术方案为：[0012]第一方面，本发明公开了一种赛乐西帕中间体1的结构式，如下所示：[0013][0014]第二方面，本发明公开了另一种赛乐西帕中间体2的结构式，如下所示：[0015][0016]第三方面，本发明公开了一种赛乐西帕的合成路线，如下所示：[0017][0018]本发明提供的一种赛乐西帕的制备方法，包含中间体1和中间体2的制备，具体步骤如下：[0019]步骤1，制备化合物SP-4：将化合物SP-5在氢氧化钠