一种赛乐西帕中间体的制备方法及其在制备赛乐西帕中的应用.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN113717115A(43)申请公布日2021.11.30(21)申请号202110994468.7(22)申请日2021.08.27(71)申请人湖北石河医药科技有限公司地址431799湖北省天门市侨乡街道开发区侯口办事处发展大道98号(72)发明人乔凌翔王念陈赟(74)专利代理机构北京超凡宏宇专利代理事务所(特殊普通合伙)11463代理人张丽(51)Int.Cl.C07D241/16(2006.01)C07D241/20(2006.01)权利要求书2页说明书7页附图15页(54)发明名称一种赛乐西帕中间体的制备方法及其在制备赛乐西帕中的应用(57)摘要本申请提供一种赛乐西帕中间体的制备方法及其在制备赛乐西帕中的应用，该赛乐西帕中间体所述制备方法包括：将包括有机溶剂、离子对试剂、脱水剂和5，6‑二苯基‑2‑羟基吡嗪在内的原料混合反应，然后纯化处理，得到赛乐西帕中间体。本申请的赛乐西帕中间体的制备方法通过将有机溶剂、离子对试剂、脱水剂和5，6‑二苯基‑2‑羟基吡嗪混合反应，然后进行纯化处理，反应条件温和，得到产品赛乐西帕中间体的收率及纯度高，而且操作过程简单，更安全环保，生产成本低，适合工业化大生产。CN113717115ACN113717115A权利要求书1/2页1.一种赛乐西帕中间体的制备方法，其特征在于，所述赛乐西帕中间体的结构式为：其中，X为卤基；所述制备方法包括：将包括有机溶剂、离子对试剂、脱水剂和5，6‑二苯基‑2‑羟基吡嗪在内的原料混合反应，然后进行纯化处理，得到赛乐西帕中间体。2.根据权利要求1所述的赛乐西帕中间体的制备方法，其特征在于，所述纯化处理包括萃取、洗涤及固液分离。3.根据权利要求2所述的赛乐西帕中间体的制备方法，其特征在于，所述萃取的过程包括：先加水静置分层；然后采用萃取剂对所述静置分层后的水层进行萃取，再合并所述静置分层后的有机层及所述萃取后的有机层得到合并有机层；优选地，所述萃取剂包括甲苯、乙酸乙酯和二氯甲烷中的至少一种。4.根据权利要求3所述的赛乐西帕中间体的制备方法，其特征在于，所述洗涤的过程包括：采用洗涤剂对所述合并有机层进行洗涤；优选地，所述洗涤剂包括碳酸氢钠溶液和碳酸钠溶液中的至少一种。5.根据权利要求2所述的赛乐西帕中间体的制备方法，其特征在于，所述洗涤后及所述固液分离前还包括：静置分层，然后分出的有机层进行浓缩，再使用打浆剂进行打浆；优选地，所述打浆剂包括乙醇、异丙醇、正丙醇和乙腈中的至少一种；优选地，所述浓缩为减压浓缩。6.根据权利要求1所述的赛乐西帕中间体的制备方法，其特征在于，所述5，6‑二苯基‑2‑羟基吡嗪、有机溶剂、离子对试剂和脱水剂的质量比为1：(6‑10)：(1.5‑3.2)：(0.86‑1.4)；优选地，所述5，6‑二苯基‑2‑羟基吡嗪、有机溶剂、离子对试剂和脱水剂的质量比为1：(8‑9)：(2.3‑2.6)：(1.2‑1.3)。7.根据权利要求1所述的赛乐西帕中间体的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂包括1，2‑二氯乙烷、甲苯和二甲苯中的至少一种；优选地，所述脱水剂为五氧化二磷。8.根据权利要求1所述的赛乐西帕中间体的制备方法，其特征在于，所述离子对试剂包括苯甲基三乙基氯化铵、三辛基甲基氯化铵、四甲基溴化铵、四丙基氯化铵、四丁基溴化铵、三乙基苄基溴化铵、三乙基己基溴化铵和三乙基辛基溴化铵中的至少一种；优选地，所述离子对试剂为四丙基溴化铵、四丙基氯化铵和四丁基溴化铵中的至少一种；更优地，所述离子对试剂为四丁基溴化铵。9.根据权利要求1‑8任一项所述的赛乐西帕中间体的制备方法，其特征在于，所述反应的温度为80‑120℃，时间为8‑12h；优选地，所述反应的温度为100‑110℃，时间为10‑11h。10.一种如权利要求1～9任一项所述的赛乐西帕中间体的制备方法在制备赛乐西帕中2CN113717115A权利要求书2/2页的应用。3CN113717115A说明书1/7页一种赛乐西帕中间体的制备方法及其在制备赛乐西帕中的应用技术领域[0001]本申请涉及药物合成领域，尤其涉及一种赛乐西帕中间体的制备方法及其在制备赛乐西帕中的应用。背景技术[0002]肺动脉高压是以肺血管进行性升高和右心功能进行性衰竭为主要特征的病理过程，为临床上多种疾病常见的并发症。肺动脉高压(pulmonaryhypertension，PH)是当前临床上较难治愈的一类慢性心血管疾病，全球约有1％的人口受到PH的困扰，而65岁以上人群的发病率甚至高达5％～10％。PH的病因复杂，临床诊断也没有明确的生物标志物、手术和介入疗法对少数特定类型的PH有效。当前临床上最主要的治疗方法是舒张血管的药物，但是这种方法不能降低患者的死亡率且治疗