一种赛乐西帕中间体的制备及其纯化方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN114213343A(43)申请公布日2022.03.22(21)申请号202210013219.X(22)申请日2022.01.07(71)申请人江苏豪森药业集团有限公司地址222047江苏省连云港市经济技术开发区(72)发明人杨勇李德峰陈安丰余俊(74)专利代理机构北京戈程知识产权代理有限公司11314代理人程伟(51)Int.Cl.C07D241/20(2006.01)权利要求书2页说明书5页(54)发明名称一种赛乐西帕中间体的制备及其纯化方法(57)摘要本发明涉及一种赛乐西帕中间体的制备及其纯化方法，属于化学制备领域。本发明的赛乐西帕中间体化学名称为4‑[(5,6‑二苯基吡嗪‑2‑基)(异丙基)氨基]‑1‑丁醇，其制备包括将5‑氯‑2,3‑二苯基吡嗪和4‑(异丙氨基)丁醇反应；任选地，反应完全后加入稀释溶剂，再加水析晶；还可以包括，将所得析晶物或赛乐西帕中间体粗品用第一种有机溶剂溶解，再加入第二种有机溶剂析晶，得到赛乐西帕中间体。本发明的制备及纯化方法操作简便，提高了中间体的纯度和收率，适合工业化生产。CN114213343ACN114213343A权利要求书1/2页1.一种式I所示赛乐西帕中间体的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：5‑氯‑2,3‑二苯基吡嗪和4‑(异丙氨基)丁醇反应；任选地，5‑氯‑2,3‑二苯基吡嗪和4‑(异丙氨基)丁醇反应完全后加水析晶；优选地，在5‑氯‑2,3‑二苯基吡嗪和4‑(异丙氨基)丁醇反应完全后加入稀释溶剂，再加水析晶，2.根据权利要求1所述的赛乐西帕中间体的制备方法，其特征在于，反应在反应溶剂中或无溶剂条件下进行；反应溶剂优选为N‑甲基吡咯烷酮、N‑甲基吡咯烷、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜中的一种或几种，更优选为N‑甲基吡咯烷酮。3.根据权利要求1所述的赛乐西帕中间体的制备方法，其特征在于，稀释溶剂为醇类溶剂、酮类溶剂中的一种或几种；醇类溶剂优选为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、丁醇中的一种或几种，更优选为乙醇、异丙醇中的一种或几种；酮类溶剂优选为丙酮、甲乙酮、环己酮中的一种或几种，更优选为丙酮。4.根据权利要求3所述的赛乐西帕中间体的制备方法，其特征在于，稀释溶剂与水的体积比为1:1～1:10，优选为1:3～1:8，更优选为1:5～1:6。5.根据权利要求3所述的赛乐西帕中间体的制备方法，其特征在于，反应溶剂与稀释溶剂的体积比为1:1～1:10，优选为1:2～1:8，更优选为1:2.5～1:3。6.根据权利要求1所述的的赛乐西帕中间体的制备方法，其特征在于，5‑氯‑2,3‑二苯基吡嗪与4‑(异丙氨基)丁醇的摩尔比为1:1～1:10，优选为1:2～1:6，更优选为1:2.5～1:3.5。7.根据权利要求1所述的赛乐西帕中间体的制备方法，其特征在于，反应温度为100℃～240℃，优选为150℃～200℃，更优选为160℃～180℃；和/或，反应时间为1h～30h，优选为10h～30h，更优选为17h～25h。8.一种如权利要求1中式I所示赛乐西帕中间体的纯化方法，其特征在于，将赛乐西帕中间体粗品用第一种有机溶剂溶解，再加入第二种有机溶剂析晶，得到赛乐西帕中间体；任选地，析晶结束后还包括过滤和/或干燥步骤；其中赛乐西帕中间体粗品优选为权利要求1‑7任一项中加水析晶后得到的析晶物。9.根据权利要求8所述的赛乐西帕中间体的纯化方法，其特征在于，第一种有机溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、四氢呋喃中的一种或几种，优选为二氯甲烷或乙酸乙酯中的一种或几种，和/或，第二种有机溶剂为正戊烷、正己烷、正庚烷、乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、石油醚中的一种或几种，优选为正己烷或甲基叔丁基醚中的一种或几种，更优选为正己烷。10.根据权利要求8‑9任一项所述的赛乐西帕中间体的纯化方法，其特征在于，第一种2CN114213343A权利要求书2/2页有机溶剂/第二种有机溶剂为乙酸乙酯/正己烷或二氯甲烷/正己烷，优选为二氯甲烷/正己烷，和/或，第一种有机溶剂和第二种有机溶剂的体积比为1:1～1:20，优选为1:4～1:12，更优选为1:5～1:10。3CN114213343A说明书1/5页一种赛乐西帕中间体的制备及其纯化方法技术领域[0001]本发明涉及一种赛乐西帕中间体的制备及其纯化方法，属于化学制备领域。背景技术[0002]Selexipag(赛乐西帕)，其化学名称为2‑[4‑[(5,6‑二苯基吡嗪‑2‑基)(异丙基)氨基]丁氧基]‑N‑(甲磺酰基)乙酰胺，CAS号：475086‑01‑2，结构式如下所示：[0003][0004]肺动脉高压是一种慢性进行性肺部疾病，预后不佳，患者可能过早死亡或需要肺移植。赛乐西帕作为一种口服的lp前列腺环素受体