一种制备赛乐西帕中间体的方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN111377874A(43)申请公布日2020.07.07(21)申请号201811627931.9(22)申请日2018.12.28(71)申请人南京艾德凯腾生物医药有限责任公司地址211100江苏省南京市江宁区科学园芝兰路18号(72)发明人何凌云余洋汪洋(51)Int.Cl.C07D241/16(2006.01)权利要求书1页说明书4页(54)发明名称一种制备赛乐西帕中间体的方法(57)摘要本发明公开了一种赛乐西帕中间体5-氯-2,3-二苯基哌嗪的制备方法，通过5，6-二苯基-2-羟基吡嗪与三氯氧磷反应，在有机溶剂环境中加入缚酸剂，在加热条件下反应10至12小时，加入冰水中析晶，过滤、洗涤，得5-氯-2,3-二苯基哌避免了现有方法的不足，降低了三氯氧磷的用量，减少含磷污水排放，所得中间体纯度高、收率好，操作简单适合工业生产。CN111377874ACN111377874A权利要求书1/1页1.一种制备赛乐西帕中间体的方法，其特征在于所述的方法为：将5，6-二苯基-2-羟基吡嗪与三氯氧磷反应，在有机溶剂环境中加入缚酸剂，在加热条件下反应10至12小时，反应完全后降温，加入冰水中析晶，过滤、洗涤，得5-氯-2,3-二苯基哌嗪。2.根据权利要求1所述一种制备赛乐西帕中间体的方法，其特征在于所述5，6-二苯基-2-羟基吡嗪与三氯氧磷的摩尔比为1:1.2-1:2。3.根据权利要求2所述一种制备赛乐西帕中间体的方法，其特征在于所述5，6-二苯基-2-羟基吡嗪与三氯氧磷的摩尔比为1:1.2。4.根据权利要求1-3任一项所述一种制备赛乐西帕中间体的方法，其特征在于，所述有机溶剂选自苯、甲苯、二甲苯或乙腈中的一种或几种。5.根据权利要求4所述一种制备赛乐西帕中间体的方法，其特征在于，所述有机溶剂为甲苯。6.根据权利要求1-5任一项所述一种制备赛乐西帕中间体的方法，其特征在于，所述缚酸剂选自三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、乙二胺、吡啶中的一种或几种但不局限以上几种。7.根据权利要求6所述一种制备赛乐西帕中间体的方法，其特征在于，所述缚酸剂为三乙胺。8.根据权利要求1-7任一项所述一种制备赛乐西帕中间体的方法，其特征在于，所述加热条件中，反应温度为50℃-80℃或加热使反应液到回流状态。9.根据权利要求8所述一种制备赛乐西帕中间体的方法，其特征在于，所述加热条件为回流反应12小时；所述析晶的时间为2小时。2CN111377874A说明书1/4页一种制备赛乐西帕中间体的方法技术领域[0001]本发明为化学药物领域，具体为一种制备5-氯-2,3-二苯基哌嗪的方法背景技术[0002]目前，据国外的统计数据表明，在肺动脉高压中，特发性肺动脉高压和家族性肺动脉高压的发病率约为1～2/100万。且90％以上的患者为特发性肺动脉高压，只有6％～10％的患者属于家族性。而其他疾病相关性肺动脉高压的发病率尚没有确切统计数据。[0003]自20世纪80年代以来，随着肺动脉高压治疗的进步，肺动脉高压患者生存率已有所提高，特发性肺动脉高压患者一般在出现症状后平均生存率约为2～3年。据美国国家卫生院对194例特发性肺动脉高压患者的统计显示，患者平均生存率仅为2.8年。其中1年、3年和5年的生存率分别为68％、48％和34％。预后与肺动脉高压的病因有关。其中，大部分患者最终死亡的原因是右心衰竭，而突发死亡人数占总死亡人数的7％。所以，肺动脉高压被誉为比恶性肿瘤还“恶”的疾病。[0004]2015年12月21日，美国FDA批准爱可泰隆(Actelion)研发的新药赛乐西帕(Selexipag)上市，商品名Uptravi。用于成人肺动脉高压患者的治疗。赛乐西帕是一种口服的PGI2前列腺环素受体激动剂，可松弛血管壁平滑肌，扩张血管，降低肺动脉压力。被美国FDA认定为孤儿药。[0005]目前文献公开的赛乐西帕制备方法及类似方法包括下列文献：WO02088084A1；US7205302B2；Bioorg.Med.Chem.2007,15,6692-6704；WO20150865A1；WO2011024874A1。可总结为以下几种方法：3CN111377874A说明书2/4页[0006][0007]路线1中为原研公司采取的合成路线，该步骤中5-氯-2,3-二苯基哌嗪作为中间体4参与反应。[0008][0009]路线2在WO20150865A1；WO2011024874A1中有描述：该合成路线也不可避免的采用4CN111377874A说明书3/4页5-氯-2,3-二苯基哌嗪作为中间体4参与反应。[0010]两条路线给出的相同的5-氯-2,3-二苯基哌嗪的制备方法：将POCl3作为溶剂直接回流反应。采用该方法，