一种抗肿瘤药物卡博替尼杂质、其制备方法及应用.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN110981798A(43)申请公布日2020.04.10(21)申请号201911325402.8(22)申请日2019.12.20(71)申请人乐普药业股份有限公司地址466200河南省周口市项城市平安大道东段216号(72)发明人席元骆献丽刘帅刘洋王振卫付晓宁(74)专利代理机构郑州联科专利事务所(普通合伙)41104代理人张丽(51)Int.Cl.C07D215/22(2006.01)权利要求书2页说明书5页附图2页(54)发明名称一种抗肿瘤药物卡博替尼杂质、其制备方法及应用(57)摘要本申请公开一种抗肿瘤药物卡博替尼杂质、其制备方法及应用，属于生物医药技术领域，所述抗肿瘤药物卡博替尼杂质，其结构式如下：同时本发明还提供了上述化合物的合成方法，合成步骤如下：（1）将环丙烷羧酸、缚酸剂溶于溶剂中，由缩合剂活化后加入对氨基苯酚，发生缩合反应得到化合物c：（2）将化合物c溶于溶剂中，加入碱与之成盐后加入化合物d，进行取代反应，得到目标化合物II：。CN110981798ACN110981798A权利要求书1/2页1.一种抗肿瘤药物卡博替尼杂质，其特征在于，其结构式如下：。2.权利要求书1所述抗肿瘤药物卡博替尼杂质的制备方法，其特征在于，该杂质通过如下步骤得到：（1）将环丙烷羧酸、缚酸剂溶于溶剂中，由缩合剂活化后加入对氨基苯酚，发生缩合反应得到化合物c：（2）将化合物c溶于溶剂中，加入碱与之成盐后加入化合物d，进行取代反应，得到目标化合物Ⅱ：。3.根据权利要求2所述的抗肿瘤药物卡博替尼杂质的制备方法，其特征在于，步骤（1）中，1,1-环丙基二羧酸与对氨基苯酚的缩合反应缩合剂选自HCTU、HBTU，HATU和HOBt中的一种，缚酸剂选自三乙胺，二异丙基乙胺、碳酸钠或碳酸钾，所选溶剂为四氢呋喃，N，N-二甲基甲酰胺，二甲亚砜与二氯甲烷中的一种或两种以上任意比例的混合物。4.根据权利要求2所述的抗肿瘤药物卡博替尼杂质的制备方法，其特征在于，反应温度为15~40℃，缩合剂与环丙烷二羧酸、缚酸剂、对氨基苯酚的摩尔比为1:（2~4）:（3~5）:（2~5）。5.根据权利要求4所述的抗肿瘤药物卡博替尼杂质的制备方法，其特征在于，所述反应温度为35~40℃，缩合剂与环丙烷二羧酸、缚酸剂、对氨基苯酚的摩尔比为1:2.6:2.8:2.4。6.根据权利要求2所述的抗肿瘤药物卡博替尼杂质的制备方法，其特征在于，步骤（2）中，溶剂为N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二氧六环、二甲亚砜中的一种或两种以上任意比例的混合物；碱为叔丁醇钾、叔丁醇钠、甲醇钠、乙醇钠或碳酸钾。7.根据权利要求2所述的抗肿瘤药物卡博替尼杂质的制备方法，其特征在于，步骤（2）所述制备中化合物c、碱、化合物d的摩尔比为1:（3~8）:（2~5），反应温度为80~150℃。8.根据权利要求7所述的抗肿瘤药物卡博替尼杂质的制备方法，其特征在于，步骤（2）所述制备中化合物c、碱、化合物d的摩尔比为1:4:2.4，反应温度90~110℃。2CN110981798A权利要求书2/2页9.根据权利要求2所述的抗肿瘤药物卡博替尼杂质的制备方法，其特征在于，步骤（2）中，反应完成后，加入步骤（2）溶剂质量1.5~2倍的纯化水进行析晶8~16h，过滤，得到目标化和物Ⅱ粗品，所述粗品进行精制得到目标化和物Ⅱ精品，所述精制的具体过程如下：向化和物Ⅱ粗品加入四氢呋喃并加热至35~55℃溶解，保温20~40分钟，加入化和物Ⅱ粗品质量5%的活性炭，继续搅拌20~40分钟；降至室温，滴加纯化水，化合物Ⅱ粗品、四氢呋喃和纯化水的质量比为1:（5~8）:（6~12）；室温搅拌结晶5~8小时，过滤，用质量比1:1纯化水和四氢呋喃混合溶液洗涤，干燥，得目标化合物Ⅱ精品。10.权利要求1所述的抗肿瘤药物卡博替尼杂质在苹果酸卡博替尼原料药及其制剂的质量控制中的应用。3CN110981798A说明书1/5页一种抗肿瘤药物卡博替尼杂质、其制备方法及应用技术领域[0001]本发明属于生物医药领域，具体技术涉及一种抗肿瘤药物卡博替尼杂质、其制备方法及应用。背景技术[0002]苹果酸卡博替尼是多靶点酪氨酸激酶抑制药，可有效抑制肝细胞生长因子受体、血管内皮生成因子受体、干细胞生长因子受体、酪氨酸激酶受体、FMS样酪氨酸、AXL及上皮生长因子样域酪氨酸激酶2的酪氨酸激酶活性。以上激酶受体在正常细胞和肿瘤细胞生长过程中均起着重要作用。上述受体异常表达在多种肿瘤的发生、发展过程中发挥重要作用，包括抑制肿瘤细胞凋亡，参与肿瘤血管生成及侵袭等病理过程。卡博替尼通过抑制上述激酶活性而发挥抗肿瘤作用，可杀死肿瘤细胞，减少转移并抑制肿瘤血管新生，促进恶性细胞的大量凋亡