一种抗肿瘤药物劳拉替尼的制备方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN113278027A(43)申请公布日2021.08.20(21)申请号202110612953.3(22)申请日2021.06.02(71)申请人浙江合聚生物医药有限公司地址310018浙江省杭州市杭州经济技术开发区银海街600号3幢3层302号(72)发明人杨勇王栋沈超王锦国(74)专利代理机构杭州君度专利代理事务所(特殊普通合伙)33240代理人郑芳(51)Int.Cl.C07D498/18(2006.01)权利要求书1页说明书7页附图1页(54)发明名称一种抗肿瘤药物劳拉替尼的制备方法(57)摘要本发明涉及一种抗肿瘤药物劳拉替尼的制备方法，包括下述步骤：(1)叔丁基(5‑溴‑3‑((三甲基硅烷)氧基)吡啶‑2‑基)氨基甲酸酯和1,3‑二甲基‑1H‑吡唑‑5‑腈偶联得到第一中间体；(2)将第一中间体用NBS溴代，得到第二中间体；(3)第二中间体在碱性条件下与(R)‑1‑(5‑氟‑2‑N‑甲基甲酰胺苯基)‑乙醇经过一锅法得到第三中间体；(4)第三中间体在酸性条件下脱去保护基团得到最终的产品劳拉替尼。本发明具有原料简单易得、步骤短、总收率高，操作相对方便，成本低、适合工业化生产等的优势。CN113278027ACN113278027A权利要求书1/1页1.一种抗肿瘤药物劳拉替尼的制备方法，其特征在于包括下述步骤：(1)叔丁基(5‑溴‑3‑((三甲基硅烷)氧基)吡啶‑2‑基)氨基甲酸酯和1,3‑二甲基‑1H‑吡唑‑5‑腈偶联得到第一中间体；(2)第一中间体用NBS溴代，得到第二中间体；(3)第二中间体在碱性条件下与(R)‑1‑(5‑氟‑2‑N‑甲基甲酰胺苯基)‑乙醇经过一锅法得到第三中间体；(4)第三中间体在酸性条件下脱去保护基团得到最终的产品劳拉替尼。2.根据权利要求1所述抗肿瘤药物劳拉替尼的制备方法，其特征在于步骤(1)具体为：将叔丁基(5‑溴‑3‑((三甲基硅烷)氧基)吡啶‑2‑基)氨基甲酸酯和1,3‑二甲基‑1H‑吡唑‑5‑腈加入到有机溶剂中，加入正丁基二(1‑金刚烷基)膦配体，加入醋酸钯催化剂，再加入醋酸钾，升温反应后，降至室温，加水稀释反应液后，经萃取、干燥、减压浓缩得第一中间体。3.根据权利要求2所述抗肿瘤药物劳拉替尼的制备方法，其特征在于：升温至60～140℃反应10～30h，叔丁基(5‑溴‑3‑((三甲基硅烷)氧基)吡啶‑2‑基)氨基甲酸酯、1,3‑二甲基‑1H‑吡唑‑5‑腈、催化剂、醋酸钾的摩尔比为1：1.5～2：0.005～0.1：1.5～3；所述的有机溶剂选自DMAC，DMF，1,2‑二氧六环、甲苯中的任一种，萃取所用溶剂选自乙酸乙酯、甲基叔丁基醚、二氯甲烷中的任一种。4.根据权利要求1所述抗肿瘤药物劳拉替尼的制备方法，其特征在于步骤(2)具体为：将第一中间体加入到有机溶剂中，加入N‑溴代丁二酰亚胺、偶氮二异丁腈，加热反应，反应完全后，降温，过滤，滤液减压浓缩，重结晶，得到第二中间体。5.根据权利要求4所述抗肿瘤药物劳拉替尼的制备方法，其特征在于：加热至10℃～回流反应，TLC检测至反应完全，降温至5℃；第一中间体、N‑溴代丁二酰亚胺、偶氮二异丁腈的摩尔比为1：1～1.5：0.05～0.1；所述的有机溶剂为四氯化碳、二氯甲烷或氯仿，重结晶所用溶剂为甲醇、甲苯或乙腈。6.根据权利要求1所述抗肿瘤药物劳拉替尼的制备方法，其特征在于步骤(3)具体为：将第二中间体和(R)‑1‑(5‑氟‑2‑N‑甲基甲酰胺苯基)‑乙醇加入有机溶剂中，加入碳酸钾，升温至20～50℃反应，TLC将检测原料反应完全，将温度升至100～140℃反应，TLC检测待中间态转化完全，降至室温，加入水稀释溶液，萃取，用饱和食盐水洗涤，减压浓缩至干，得第三中间体。7.根据权利要求6所述抗肿瘤药物劳拉替尼的制备方法，其特征在于：第二中间体、(R)‑1‑(5‑氟‑2‑N‑甲基甲酰胺苯基)‑乙醇、碳酸钾的摩尔比为1：1～1.5：1.5～4；所述的有机溶剂选自DMF、甲苯、DMAC、四氢呋喃中的任一种，萃取用溶剂选自二氯甲烷、乙酸乙酯、甲苯、甲基叔丁基醚中的任一种。8.根据权利要求1所述抗肿瘤药物劳拉替尼的制备方法，其特征在于步骤(4)具体为：将第三中间体加入到有机溶剂中，滴加盐酸溶液，常温搅拌2h，脱去‑BOC基团，减压浓缩，最终得到劳拉替尼。9.根据权利要求8所述抗肿瘤药物劳拉替尼的制备方法，其特征在于：第三中间体、盐酸溶液的摩尔比为1：1.2～3，所述有机溶剂为甲醇、甲苯或四氢呋喃。2CN113278027A说明书1/7页一种抗肿瘤药物劳拉替尼的制备方法技术领域[0001]本发明属于药物合成技术领域，具体地说，是涉及一种抗肿瘤药物劳拉替尼的制备方法。背景技术[0002]L