一种β型高效氢溴酸沃替西汀转晶方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN106316985A(43)申请公布日2017.01.11(21)申请号201510336287.X(22)申请日2015.06.18(71)申请人北京深蓝海生物医药科技有限公司地址100083北京市海淀区清华东路16号艺海大厦1401(72)发明人甄志彬吕健张翔刘琨高世静陶新华(51)Int.Cl.C07D295/096(2006.01)权利要求书1页说明书4页(54)发明名称一种β型高效氢溴酸沃替西汀转晶方法(57)摘要本发明提供了一种高效、简洁的氢溴酸沃替西汀的精制转晶方法，属于化学药物合成技术领域。本发明中合成沃替西汀的前体叔丁基-4-(2-(2，4-二甲基苯硫酚基)苯基)哌嗪-1-碳酸酯采用异丙醇-氢溴酸混合溶液脱除N-Boc保护基，反应体系降温析晶，得到氢溴酸沃替西异丙醇溶剂合物再经一次水共沸蒸馏，可以安全高效地得到β型氢溴酸沃替西汀。本发明方法减少了多步繁琐的精制操作，同时也能有效解决了既往技术中存在的甲苯溶剂残留、无机盐残留，金属钯残留等问题，得到的β型氢溴酸沃替西汀符合药用所需要的化学纯度和晶型纯度，适合产业化生产。CN106316985ACN106316985A权利要求书1/1页1.一种高效、简洁的氢溴酸沃替西汀的精制转晶方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：前体叔丁基-4-(2-(2，4-二甲基苯硫酚基)苯基)哌嗪-1-碳酸酯、活性碳加入混合溶剂I中，加热1-4小时；反应完全后，趁热过滤，滤液降温析晶，过滤得到白色的氢溴酸沃替西汀异丙醇溶剂合物，与水共沸转晶两次，真空50-80℃干燥得到β晶型的氢溴酸沃替西汀。2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，混合溶剂I为乙醇、正丁醇、正戊醇、正己醇、异戊醇、异丙醇中的一种或其中几种与氢溴酸水溶液的混合溶剂。3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述混合溶剂I优选为V异丙醇∶40％氢溴酸＝5～15∶1(V∶V)混合溶液。4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，所述混合溶剂I异丙醇∶氢溴酸，优选为10∶1(V∶V)。5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述混合溶剂I∶叔丁基-4-(2-(2，4-二甲基苯硫酚基)苯基)哌嗪-1-碳酸酯＝4～8∶1(V∶W)，优选6∶1。6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，反应温度为40～85℃。7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，反应温度，优选为50℃。2CN106316985A说明书1/4页一种β型高效氢溴酸沃替西汀转晶方法发明领域[0001]本发明涉及一种高效氢溴酸沃替西汀制备方法，属于化学药物合成技术领域。[0002]发明背景[0003]沃替西汀(Vortioxetine)2013年9月由美国食品药品管理局(FDA)批准上市，由丹麦灵北制药与日本武田药品公司共同研制的一种新型抗抑郁药物。作为一种具有全新结构的苯基哌嗪类精神药物的沃替西汀，可谓是一种新颖的多作用机制抗抑郁药。据有关研究报道称，该药不仅可选择性抑制五羟色胺(5-HT)再摄取，与此同时，还具有5-HT1A受体激动剂、5-HT1B受体部分激动剂及5-HT3、5-HT1D及5-HT7受体拮抗剂的作用。多样性使其在几个系统中的神经传递产生调节作用，主要调节五羟色胺，推测也可调节去甲肾上腺素、多巴胺、组胺、乙酰胆碱、GABA及谷氨酸盐系统。沃替西汀是第一个具备如此多种药效活性的抗抑郁药物，相比于传统的三环类精神药物具有效果显著，耐受性好，良好的安全曲线等优点。[0004]氢溴酸沃替西汀化学名为：1-[2-(2，4-二甲基苯基硫烷基)苯基]哌嗪氢溴酸盐，上市药用晶型为β晶型，其化学结构式为：[0005][0006]目前，报道氢溴酸沃替西汀合成方法的文献不多，并且氢溴酸沃替西汀的精制方法报道也不多。这些工艺得到的氢溴酸沃替西汀产品存在无机盐、重金属、重结晶溶剂残留等诸多问题，不能满足高质量的药用品所需要的纯度。[0007]专利CN102617513A报道合成氢溴酸沃替西汀方法为：[0008][0009]该工艺中第一步和第二步都采用了甲苯作溶剂；第三步用氢溴酸-甲醇混合溶剂脱除Boc保护基，减压蒸馏除去溶剂，得到氢溴酸沃替西汀粗品，粗品再用甲苯和水进一步精制。由于甲苯为二类溶剂，该路线三次用到甲苯溶剂，极易造成终产品甲苯溶剂残留超标。[0010]丹麦灵北制药随后在专利CN1561340B中公开了氢溴酸沃替西汀的精制方法：[0011]3CN106316985A说明书2/4页[0012]氢溴酸沃替西汀粗品首先用异丙醇、水重混合溶剂重结晶，得到氢溴酸沃替西汀的异丙醇溶剂合物，然后经甲苯、水共沸蒸馏，转晶得到β型氢溴酸沃替西汀。该方法经异丙醇重结晶虽然可以提高产品纯度，但是生成氢溴酸沃替西