一种氢溴酸沃替西汀α型晶体的制备方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN110790727A(43)申请公布日2020.02.14(21)申请号201910947682.X(22)申请日2019.09.30(71)申请人杭州和康药业有限公司地址310018浙江省杭州市江干区杭州经济技术开发区1号大街101号(72)发明人沈一杰冯冕(74)专利代理机构杭州杭诚专利事务所有限公司33109代理人尉伟敏何俊(51)Int.Cl.C07D295/096(2006.01)权利要求书1页说明书9页附图6页(54)发明名称一种氢溴酸沃替西汀α型晶体的制备方法(57)摘要本发明涉及医药领域，公开了一种氢溴酸沃替西汀α型晶体的制备方法，包括：将游离态沃替西汀加热溶解在乙酸异丙酯中，滴加到溶有氢溴酸的乙酸异丙酯中，搅拌，过滤烘干即得氢溴酸沃替西汀α型晶体。该方法具有稳定性好、重现性好、收率高、纯度高、耗时短、操作简便、溶剂用量少、安全环保等有优点，特别适合医药化工行业大规模生产的要求。CN110790727ACN110790727A权利要求书1/1页1.一种氢溴酸沃替西汀α型晶体的制备方法，其特征在于包括如下步骤：a）将游离态沃替西汀加热至30-90℃溶解在乙酸异丙酯中；每1克游离态沃替西汀溶于5-50mL乙酸异丙酯中；b）将步骤a）所得溶液，滴加到溶有氢溴酸的乙酸异丙酯中，游离态沃替西汀与氢溴酸的摩尔比为1:1-1:2；滴加时控制温度为30-60℃，滴加时间为10-60min；滴毕后继续搅拌0.5-18h；c）过滤步骤b）所得浆料，得滤饼，所述滤饼用乙酸异丙酯淋洗后，干燥，得到氢溴酸沃替西汀α型晶体。2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤a）中：加热温度为30-70℃；和/或每1克游离态沃替西汀溶于5-15mL乙酸异丙酯中。3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤a）中：加热温度为40-60℃；和/或每1克游离态沃替西汀溶于5-10mL乙酸异丙酯中。4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤b）中：滴加时控制温度为30-50℃；和/或滴加时间为10-40min；和/或游离态沃替西汀与氢溴酸的摩尔比为1:1-1:1.5；和/或乙酸异丙酯的用量按2-10mL/1g游离态沃替西汀计；和/或滴毕后继续搅拌0.5-5小时。5.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于，步骤b）中：滴加时控制温度为30-40℃；和/或滴加时间为10-30min；和/或游离态沃替西汀与氢溴酸的摩尔比为1:1-1:1.1；和/或滴毕后继续搅拌0.5-2小时。6.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于，步骤b）中：滴毕后继续搅拌0.5-1小时。7.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤c）中：用乙酸异丙酯淋洗滤饼的次数为1-5次；和/或每次淋洗滤饼的乙酸异丙酯用量按1-5mL/1g游离态沃替西汀计；和/或干燥温度为20-80℃；和/或干燥时间为16-24h。8.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于，步骤c）中：用乙酸异丙酯淋洗滤饼的次数为1-2次；和/或每次淋洗滤饼的乙酸异丙酯用量按1-3mL/1g游离态沃替西汀计；和/或干燥温度为30-70℃。9.如权利要求8所述的制备方法，其特征在于，步骤c）中：干燥温度为40-60℃。2CN110790727A说明书1/9页一种氢溴酸沃替西汀α型晶体的制备方法技术领域[0001]本发明涉及医药领域，尤其涉及一种氢溴酸沃替西汀α型晶体的制备方法。背景技术[0002]沃替西汀是由丹麦灵北制药(Lundbeck)和日本武田制药(Takeda)共同研发的一种新型抗抑郁药物，其化学名为：1-[2-[(2，4-二甲基苯基)巯基]苯基]哌嗪氢溴酸盐，其化学结构式如下：2013年9月30日，美国食品药品管理局(FDA)批准沃替西汀氢溴酸盐(商品名Brintellix)用于治疗重度抑郁症成人患者以及广泛性焦虑症。[0003]该药的获批是基于一项全面临床开发项目中治疗重度抑郁症的疗效和安全数据，该项目的6个为期6～8周的短期研究和一个为期24～64周的长期维持性研究等研究结果表明，沃替西汀氢溴酸盐对重度抑郁症成人患者整体抑郁症状具有统计学意义的改善。据决策资源公司(DecisionResources)预测，到2022年Brintellix将在日本、美国和欧盟五大市场(法国、德国、意大利、西班牙和英国)中成为重磅药物。[0004]中国专利CN101472906B中公开了氢溴酸沃替西汀α、β、γ、半水合物4种晶型及其稳定性，同时还公开了它们的制备方法。[0005]其中α晶型的具体制备工艺为：将2.0克1-[2-[(2，4-二甲基苯基)巯基]苯基]哌嗪氢溴酸盐溶解在30ml热的乙酸乙酯中，加入0.73ml48％-wt的氢溴酸(aq