氢溴酸沃替西汀α晶型的制备方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN110372635A(43)申请公布日2019.10.25(21)申请号201810324834.6(22)申请日2018.04.12(71)申请人浙江京新药业股份有限公司地址312500浙江省绍兴市新昌县羽林街道新昌大道东路800号申请人上虞京新药业有限公司(72)发明人周新波黄生军朱建荣陈玉龙彭春勇(51)Int.Cl.C07D295/096(2006.01)权利要求书3页说明书10页附图5页(54)发明名称氢溴酸沃替西汀α晶型的制备方法(57)摘要本发明公开了一种氢溴酸沃替西汀α晶型的制备方法，其包括下述步骤：(1)于25-50℃下，将氢溴酸溶液与沃替西汀游离碱溶液混合，保温搅拌10-240min；沃替西汀游离碱溶液的溶剂为C5-C6的酯和/或C5-C6的醚；(2)降温至10-15℃，过滤，洗涤，干燥后，即得。本发明的制备方法采用游离碱直接成盐的方法来制得氢溴酸沃替西汀α晶型，具有收率高(90.0％-94.0％)、耗时短(析晶过程在6h以内完成)，能耗低，操作简单，重现性好的优点，所使用的溶剂均属于三类溶剂，低毒，制备得到的氢溴酸沃替西汀α晶型的色谱纯度高、晶型稳定，符合药用要求，并且本发明的制备方法适于大规模工业化生产。CN110372635ACN110372635A权利要求书1/3页1.一种氢溴酸沃替西汀α晶型的制备方法，其特征在于，其包括下述步骤：(1)于25-50℃下，将氢溴酸溶液与沃替西汀游离碱溶液混合，保温搅拌10-240min；所述沃替西汀游离碱溶液的溶剂为C5-C6的酯和/或C5-C6的醚；(2)降温至10-15℃，过滤，洗涤，干燥后，即得。2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述氢溴酸沃替西汀α晶型在使用Cu-Kα射线进行测定的X-射线粉末衍射图谱中，至少在下述衍射角2θ为5.80±0.2°、9.24±0.2°、17.46±0.2°和18.52±0.2°处有特征峰。3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述氢溴酸沃替西汀α晶型在使用Cu-Kα射线进行测定的X-射线粉末衍射图谱中，还至少在下述衍射角2θ为7.02±0.2°、12.82±0.2°、14.06±0.2°、14.32±0.2°、16.26±0.2°、18.22±0.2°、18.86±0.2°、19.30±0.2°、20.42±0.2°、20.92±0.2°、21.14±0.2°、21.54±0.2°、22.14±0.2°、22.96±0.2°、23.48±0.2°、23.72±0.2°、24.18±0.2°、25.54±0.2°、27.02±0.2°、27.94±0.2°、28.84±0.2°、29.26±0.2°、30.76±0.2°、31.38±0.2°、32.05±0.2°、32.90±0.2°、35.32±0.2°、37.54±0.2°和38.20±0.2°处有特征峰；或者，所述氢溴酸沃替西汀α晶型的X-射线粉末衍射图的特征衍射谱线如下表所示：2CN110372635A权利要求书2/3页4.如权利要求1-3任一项所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述混合的温度为30-40℃；和/或，步骤(1)中，所述氢溴酸溶液的溶剂为水，或者水和有机溶剂；所述氢溴酸溶液中的有机溶剂的用量较佳地为5-15mL/1g沃替西汀游离碱。5.如权利要求1-3任一项所述的制备方法，其特征在于，所述沃替西汀游离碱溶液的溶剂为乙酸丙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、乙酸异丁酯、异丙醚和/或甲基叔丁基醚中的一种或多种。6.如权利要求1-3任一项所述的制备方法，其特征在于，所述沃替西汀游离碱溶液中，溶剂与沃替西汀游离碱的用量比为20-40mL/1g沃替西汀游离碱；和/或，所述沃替西汀游离碱的纯度为97％以上；和/或，步骤(1)中，所述沃替西汀游离碱与氢溴酸的摩尔比为1:0.98-1:1.3；3CN110372635A权利要求书3/3页和/或，步骤(1)中，所述混合是将氢溴酸溶液加入沃替西汀游离碱溶液；和/或，步骤(1)中，所述保温的温度为30℃-40℃；所述搅拌的时间为10-60min。7.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述沃替西汀游离碱溶液中，溶剂与沃替西汀游离碱的用量比为25-40mL/1g沃替西汀游离碱；和/或，步骤(1)中，所述沃替西汀游离碱与氢溴酸的摩尔比为1:1.0-1:1.2。8.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述沃替西汀游离碱与氢溴酸的摩尔比为1:1.0-1:1.03。9.如权利要求1-3任一项所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述干燥的温度为40℃-50℃。10.如权利要求1-3任一项所述的制备方法，其特征在于，所述制备方