一种氢溴酸沃替西汀的制备方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN105985301A(43)申请公布日2016.10.05(21)申请号201510060076.8(22)申请日2015.02.05(71)申请人山东康美乐医药科技有限公司地址250101山东省济南市高新区颖秀路2766号生产楼1-101-501(72)发明人耿凤娈范明伟刘云峰苑增飞刘晓君(51)Int.Cl.C07D295/096(2006.01)权利要求书1页说明书6页(54)发明名称一种氢溴酸沃替西汀的制备方法(57)摘要本发明涉及氢溴酸沃替西汀制备技术领域，特别涉及一种氢溴酸沃替西汀的制备方法：以2,4-二甲基苯硫酚为原料与邻溴硝基苯发生反应生成化合物（Ⅳ）；化合物（Ⅳ）经常压催化氢化法得到化合物（Ⅴ）；化合物（Ⅴ）经桑德迈尔反应，得到化合物（Ⅵ）；化合物（Ⅶ）与哌嗪反应，再与氢溴酸成盐得到目标化合物（Ⅰ）。本发明的制备氢溴酸沃替西汀的方法，路线较短，反应条件较为温和，后处理简便易行，更适合工业化生产要求。CN105985301ACN105985301A权利要求书1/1页1.一种沃替西汀的制备方法，其特征在于包括以下步骤：（1）以2,4-二甲基苯硫酚（Ⅱ）为原料与邻溴硝基苯（Ⅲ）发生反应生成化合物（Ⅳ）；（2）化合物（Ⅳ）经以钯炭为催化剂并以甲酸铵提供氢源的常压催化氢化法，还原为化合物（Ⅴ）；（3）取步骤（2）得到的化合物（Ⅴ）经桑德迈尔反应，得到化合物（Ⅵ），其中X为卤素及其他易离去基团；（4）取步骤（3）得到的化合物（Ⅶ）与哌嗪反应，得到目标化合物沃替西汀。2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于（1）中采用取代的苯硫酚与邻硝基苯发生亲核取代反应，其中邻硝基苯可以为下列试剂之一：邻溴硝基苯，邻氟硝基苯，邻硝基碘苯、2-硝基-苯硼酸及邻硝基苯酯类等。3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于2,4-二甲基苯硫酚与邻溴硝基苯的用量摩尔比为1:1-1:3。4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于（2）中硝基还原采用以甲酸铵提供氢源的常压催化氢化法，催化剂可以为下列试剂之一：钯炭、雷尼镍、氢氧化钯炭或铂炭，优选钯炭。5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于硝基化合物与甲酸铵的用量比为1:1-1:5，硝基化合物与钯炭的用量比为20:1-5:1。6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于（3）中采用桑德迈尔反应，其中伯胺与亚硝酸钠的用量摩尔比为1:1-1:3,卤代试剂与重氮盐的摩尔比为1:2-1:6。7.根据权利要求6所述的制备方法，特征在于所述的卤代试剂可以为碘化亚铜，碘化钾，溴化亚铜，氯化亚铜等，优选碘化亚铜。8.根据权利要求1所述的制备方法，特征在于（4）中所述的缩合反应的催化剂为铜、溴化亚铜、碘化亚铜、氧化亚铜、钯、醋酸钯、氯化钯、氢氧化钯、醋酸钯、硝酸钯、烯丙基氯化钯二聚体、双(苯甲腈)氯化钯、双(二亚苄基丙酮)合钯、1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]合氯化钯、双(三苯基膦)二茂铁合氯化钯、四(三苯膦基)钯、三(二亚苄基丙酮)二钯、双(1,2-双(二苯基膦)乙烷)钯、二氯二(三环己基瞵)钯、反-二氯双(三-O-甲苯膦)钯、(1,5-环辛二烯)二氯化钯、氯钯酸钠、三(二亚苄基丙酮)二钯-氯仿加合物、三苯基膦醋酸钯、双(乙腈)氯化钯、[1,3-双二苯基磷丙烷]氯化钯、四(三苯基膦)钯等，优选碘化亚铜。9.根据权利要求8所述的制备方法，特征在于所述缩合反应的缚酸剂可以为下列试剂之一：有机碱，如甲醇钠、乙醇钠、醋酸钠、醋酸钾、氨基钠、三苯甲基钠、叔丁醇钾、叔丁醇钾、吡啶、哌啶、三乙胺、N-甲基吗啡啉、N,N-二异丙基乙胺、4-二甲氨基吡啶等；无机碱，如碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠、氢氧化钠、氢氧化钾等，优选N,N-二异丙基乙胺（DIEA）。2CN105985301A说明书1/6页一种氢溴酸沃替西汀的制备方法[0001]技术领域[0002]本发明涉及一种药物的制备方法，具体涉及一种新型抗抑郁药氢溴酸沃替西汀（VortioxetineHydrobromide）的制备方法。。背景技术[0003]氢溴酸沃替西汀（VortioxetineHydrobromide）是一种新型抗抑郁药，商品名为Brintellix，由日本武田及丹麦灵北共同研发，用于抑郁症及焦虑症的治疗。2013年9月，获美国FDA批准上市，用于成人重度抑郁症的治疗，同年10月，沃替西汀的上市许可申请（MAA）获得了欧洲药品管理局（EMA）人用医药产品委员会（CHMP）的积极意见，CHMP建议批准Brintellix用于重度抑郁症（MDD）成人患者的治疗，2013年12月，EMA欧盟委员会授予沃替西汀在整个欧盟的销售权，沃替西汀上市规格有四个：5mg，10mg，15mg，