二氢异吲哚衍生物及其类似物的制备方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN106366089A(43)申请公布日2017.02.01(21)申请号201610696680.4(22)申请日2016.08.19(71)申请人爱斯特（成都）生物制药股份有限公司地址611130四川省成都市温江区成都海峡两岸科技产业开发园科林路西段488号(72)发明人陈兴王刚罗建业唐建陈嘉昌陈涛杨佑喆(74)专利代理机构成都高远知识产权代理事务所(普通合伙)51222代理人李高峡左翔(51)Int.Cl.C07D493/04(2006.01)权利要求书3页说明书11页(54)发明名称二氢异吲哚衍生物及其类似物的制备方法(57)摘要本发明公开了一种二氢异吲哚衍生物及其类似物的制备方法，该方法以式(Ⅶ)化合物为原料，将氨基或羟基保护，制备得到式(Ⅵ)化合物；以式(Ⅵ)化合物为原料与锂化试剂反应，再加入甲酰化试剂反应，制备得到式(Ⅴ)化合物；用还原剂将式(Ⅴ)化合物的甲酰基还原为羟基，制备得到式(Ⅳ)化合物；以式(Ⅳ)化合物为原料制备得到式(Ⅰ)化合物。本发明方法使用便宜易得的原料，经过几步简单的反应，可制得二氢异吲哚衍生物及其类似物，并且具有较高的产率和纯度。同时，本发明的方法中，不涉及使用重金属，消除了制备路线中存在的重金属残留问题，提高了最终产品作为药物的安全性。CN106366089ACN106366089A权利要求书1/3页1.一种式(Ⅰ)化合物的制备方法，其特征在于：它包括以下步骤：其中，A表示O或NH；当A表示O时，PG表示羟基保护基；当A表示NH时，PG表示氨基保护基；R1和R2独立地选自C1～C6的烷基；(1)以式(Ⅶ)化合物为原料，将氨基或羟基保护，制备得到式(Ⅵ)化合物；(2)以式(Ⅵ)化合物为原料与锂化试剂反应，再加入甲酰化试剂反应，制备得到式(Ⅴ)化合物；(3)用还原剂将式(Ⅴ)化合物的甲酰基还原为羟基，制备得到式(Ⅳ)化合物；(4)以式(Ⅳ)化合物为原料制备得到式(Ⅰ)化合物；所述羟基保护基为醚类羟基保护基或酯类羟基保护基，优选为甲氧基甲基；所述氨基保护基为烷基类氨基保护基、酰胺类氨基保护基或亚胺类氨基保护基，优选为特戊酰基。2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：R1选自C1、C2或C3的直链烷基。3.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于：R2选自亚甲基。4.根据权利要求1-3任一项所述的方法，其特征在于：步骤(2)中，所述锂化试剂为正丁基锂、环己基锂、仲丁基锂或叔丁基锂；优选正丁基锂；所述甲酰化试剂为N,N-二甲基甲酰胺、甲酸乙酯或甲酸异丙酯；反应的温度为-100℃～50℃，优选-80℃～30℃，更优选-80℃～-30℃。5.根据权利要求1-4任一项所述的方法，其特征在于：步骤(3)中，所述还原剂为硼氢化钠、硼氢化钾或氢化铝锂；反应的温度为-20℃～30℃，优选-10℃～15℃。6.根据权利要求1-5任一项所述的方法，其特征在于：当A表示O时，所述步骤(4)包括以下步骤：2CN106366089A权利要求书2/3页其中，X表示Cl、Br、I、MsO或TsO；PGa表示氨基保护基；(4a-1)以式(Ⅳa)化合物为原料，反应制备得到式(Ⅲa)化合物；(4a-2)以式(Ⅲa)化合物为原料，在有机碱的存在下，与Pga-NH2反应制备得到式(Ⅱa)化合物；(4a-3)脱去氨基保护基，得到式(Ⅰ)化合物。7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于：X表示Cl或Br，所述步骤(4a-1)的反应中，所用卤化试剂为二氯亚砜、磺酰氯、三氯化磷、五氯化磷、草酰氯、三溴化磷、五溴化磷中的任一种；所述步骤(4a-2)的反应中，反应的温度为0℃～50℃，优选20℃～50℃；所述有机碱选自三乙胺、N-甲基吗啉、二异丙基乙基胺中的任一种或多种；Pga为苄基、2-甲基苄基、3-甲基苄基、4-甲基苄基、2-甲氧基苄基、3-甲氧基苄基或4-甲氧基苄基。8.根据权利要求1-5任一项所述的方法，其特征在于：当A表示NH时，所述步骤(4)包括以下步骤：其中，X表示Cl、Br、I、MsO或TsO；(4b-1)以式(Ⅳb)化合物为原料，反应制备得到式(Ⅲb)化合物；(4b-2)以式(Ⅲb)化合物为原料，在无机碱的存在下，分子内反应制备得到式(Ⅱa)化合物；(4b-3)脱去氨基保护基，得到式(Ⅰ)化合物。9.根据权利要求8所述的方法，其特征在于：X表示Cl或Br，所述步骤(4b-1)的反应中，所用卤化试剂为二氯亚砜、磺酰氯、三氯化磷、五氯化磷、草酰氯、三溴化磷、五溴化磷中的任一种；反应的温度为0℃～50℃，优选15℃～50℃；3CN106366089A权利要求书3/3页步骤(4b-2)中，所述无机碱选自氢化钠、氢化钾、碳酸钾、碳酸铯、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁