四氢异喹啉类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN112679427A(43)申请公布日2021.04.20(21)申请号202011106587.6A61P13/12(2006.01)(22)申请日2020.10.16A61P1/10(2006.01)A61P9/10(2006.01)(66)本国优先权数据A61P25/16(2006.01)201910987117.62019.10.17CNA61P9/04(2006.01)(71)申请人江苏恒瑞医药股份有限公司A61P25/00(2006.01)地址222047江苏省连云港市经济技术开A61P25/24(2006.01)发区昆仑山路7号A61P5/14(2006.01)申请人上海恒瑞医药有限公司(72)发明人杨方龙陈刚王伟民(51)Int.Cl.C07D217/18(2006.01)A61K31/472(2006.01)A61P29/00(2006.01)A61P9/12(2006.01)A61P1/00(2006.01)权利要求书5页说明书45页(54)发明名称四氢异喹啉类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用(57)摘要本公开涉及四氢异喹啉类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用。具体而言，本公开涉及一种通式(I)所示四氢异喹啉类衍生物及其可药用盐，其制备方法以及它们作为NHE3抑制剂，特别是作为与体液潴留或盐超负荷有关的病症或胃肠道病症的治疗剂的用途，其中通式(I)中的各取代基的定义与说明书中的定义相同。CN112679427ACN112679427A权利要求书1/5页1.一种通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐：其中：R1、R2、R3或R4相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、氰基、硝基、氨基、羟基、烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基和卤代烷氧基；条件是R1、R2、R3或R4中至少一个为烷基；R5选自氢原子、烷基和环烷基；R6相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、氰基、硝基、氨基、羟基、烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基和环烷基；L为亚烷基；D选自m为1、2、3、4或5；且n为0、1、2、3或4。2.根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐，其为通式(II)或(III)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐：其中：D、L、m、n、R1～R6如权利要求1中所定义；且条件是R1、R2、R3或R4中至少一个为烷基。3.根据权利要求1或2所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐，其为通式(IV)所示的化合2CN112679427A权利要求书2/5页物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐：其中：D、L、m、n、R2、R4～R6如权利要求1中所定义；且条件是R2或R4中至少一个为烷基。4.根据权利要求1～3中任意一项所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐，其为通式(V)或(VI)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐：其中：D、L、m、n、R2、R4～R6如权利要求1中所定义；且条件是R2或R4中至少一个为烷基。5.根据权利要求1～4中任意一项所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐，其中L为-CH2-CH2-。6.根据权利要求1～5中任意一项所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐，其中m为3。7.根据权利要求1～6中任意一项所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐，其中D选自：优选为8.根据权利要求1～7中任意一项所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐，其中R2和R4各自独立地选自卤素或烷基；且条件是R2和R4中至少一个为烷基。9.根据权利要求1～8中任意一项所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐，其中R2为烷基，且R4为卤素。3CN112679427A权利要求书3/5页10.根据权利要