高活性艾塞那肽类似物及其医药应用.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN105753963A(43)申请公布日2016.07.13(21)申请号201610227136.5(22)申请日2016.04.13(71)申请人中国药科大学地址211198江苏省南京市江宁区龙眠大道639号(72)发明人谭树华古丽丽黄传龙王玥许雅琼(74)专利代理机构南京知识律师事务所32207代理人张铂(51)Int.Cl.C07K14/575(2006.01)A61K38/22(2006.01)A61P3/10(2006.01)A61P3/04(2006.01)权利要求书1页说明书8页序列表10页附图6页(54)发明名称高活性艾塞那肽类似物及其医药应用(57)摘要本发明公开了一类艾塞那肽(Exendin-4)类似物。该类类似物刺激大鼠胰岛细胞瘤细胞INS-1分泌胰岛素的活性明显高于野生型艾塞那肽，且糖尿病模型小鼠C57BL/KsJ-db/db体内降糖活性也显著优于野生型艾塞那肽，可用于预防、治疗或减轻糖尿病和肥胖症以及通过降低血糖、抑制胃肠运动、胃排空而受益的其他疾病。CN105753963ACN105753963A权利要求书1/1页1.一类艾塞那肽类似物，其特征在于艾塞那肽氨基酸序列的第16、21、29位中的一个或多个位点的氨基酸发生突变，其中，艾塞那肽第16位的谷氨酸突变为色氨酸、亮氨酸、异亮氨酸或缬氨酸；艾塞那肽第21位的亮氨酸突变为精氨酸、赖氨酸或组氨酸；艾塞那肽第29位的甘氨酸突变为色氨酸、亮氨酸、异亮氨酸或苯丙氨酸。2.如权利要求1所述的艾塞那肽类似物，其特征在于氨基酸序列如SEQ.IDNO:2-15所示。3.如权利要求1所述的艾塞那肽类似物，其特征在于所述艾塞那肽类似物氨基酸C末端是酰胺化或非酰胺化的。4.如权利要求1-3任一项所述艾塞那肽类似物在制备治疗糖尿病、肥胖症和/或并发症药物中的应用。5.如权利要求4所述的应用，其特征在于所述的药物中含如权利要求1-3任一项所述艾塞那肽类似物以及药学上可以接受的载体。2CN105753963A说明书1/8页高活性艾塞那肽类似物及其医药应用技术领域[0001]本发明属生物医药领域，具体涉及一类艾塞那肽(Exendin-4)类似物以及医药应用。技术背景[0002]糖尿病(diabetesmellitus，DM)是由于体内胰岛素分泌不足或合成受阻导致内分泌代谢紊乱而引起血糖升高的一种复杂的代谢性疾病，主要分为1型糖尿病(type1diabetesmellitus,T1DM)、2型糖尿病(type2diabetesmellitus,T2DM)以及其他类型的糖尿病。据统计，2型糖尿病所占比例较大，约占糖尿病患者总数的90％以上，其发病期多在35-40岁以后，发病后期会出现较严重的并发症。目前，糖尿病的治疗主要集中在以降低血糖浓度，减少并发症的发生等为目的，治疗方法主要是药物治疗。治疗2型糖尿病的药物主要有磺酰脲类、双胍类、α葡萄糖激酶抑制剂、抗IL-1β抗体和肠促胰岛素类药物，其中肠促胰岛素类药物具有多方面降糖功能而作为新型糖尿病治疗药物备受关注，根据作用机制可分为二肽基肽酶IV(dipeptidylpeptidase4,DPP-4)抑制剂和胰高血糖素样肽(glucagon-likepeptide-1,GLP-1)受体激动剂两类。研究表明，这两类药物除具有降血糖、极少导致低血糖、安全性和耐受性较好等优点外，还对消化、中枢神经、心血管等多系统发挥保护作用。[0003]胰高血糖素样肽-1(Glucagon-likePeptide-1，GLP-1)由小肠Langerhans细胞合成分泌，与GLP-1受体结合后能够随着血糖的升高而促进胰岛素的生物合成，刺激胰岛β细胞分泌胰岛素，抑制胰高血糖素的分泌，增强组织对胰岛素的敏感性，从而降低血糖浓度，对糖尿病具有良好的治疗效果。但GLP-1分泌入血后极易被二肽基肽酶IV(dipeptidylpeptidase4，DPP-4)降解，半衰期只有1-2min。DPP-4是一种丝氨酸蛋白酶，可特异性切割GLP-1N端二肽使其失活。[0004]艾塞那肽(Exendin-4)是从北美洲西北部钝尾毒蜥(Helodermasuspectum)唾液中分离得到的一种GLP-1受体激动剂，由39个氨基酸组成(氨基酸序列如SEQ.IDNO:1所示)，与GLP-1氨基酸序列具有约53％的同源性，其N端同源性达到80％。研究发现艾塞那肽与GLP-1相似也能结合和激活胰岛β细胞上的GLP-1受体，并刺激葡萄糖依赖性的胰岛素分泌。艾塞那肽已于2005年4月由美国Amylin与EliLilly公司开发上市，并于2009年8月在中国上市，临床上与磺酰脲类药物、二甲双胍或噻唑烷二酮类药物合用，控制2