矿化艾塞那肽缓释体系及其制备方法和应用.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN107412741A(43)申请公布日2017.12.01(21)申请号201710279366.0(22)申请日2017.04.25(71)申请人莎穆(上海)生物科技有限公司地址200336上海市长宁区剑河路2001弄13号402(72)发明人陈小元陈伟(74)专利代理机构北京兆君联合知识产权代理事务所(普通合伙)11333代理人刘俊玲(51)Int.Cl.A61K38/22(2006.01)A61K47/02(2006.01)A61P3/10(2006.01)权利要求书1页说明书4页附图4页(54)发明名称矿化艾塞那肽缓释体系及其制备方法和应用(57)摘要本发明提供一种矿化艾塞那肽缓释体系，它是由中心部位的艾塞那肽和艾塞那肽周围的仿生矿物磷酸钙构成的矿化艾塞那肽纳米体系，其中，按重量百分比计，艾塞那肽占整个纳米体系的15～20％，磷酸钙占整个纳米体系的75～78％，余量为结晶水。本发明所述的矿化艾塞那肽缓释体系能高效保持艾塞那肽的生物活性，同时能规避体内的免疫反应。本发明还提供制备所述的矿化艾塞那肽缓释体系的方法，及所述矿化艾塞那肽缓释体系在制备II型糖尿病治疗药物中的应用。CN107412741ACN107412741A权利要求书1/1页1.一种矿化艾塞那肽缓释体系，它是由中心部位的艾塞那肽和艾塞那肽周围的仿生矿物磷酸钙构成的矿化艾塞那肽纳米体系，其中，按重量百分比计，艾塞那肽占整个纳米体系的15～20％，磷酸钙占整个纳米体系的75～78％，余量为结晶水。2.权利要求1所述的矿化艾塞那肽缓释体系，其特征在于：按重量百分比计，艾塞那肽占整个纳米体系的17.5％，磷酸钙占整个纳米体系的76.3％，余量为结晶水。3.权利要求1所述的矿化艾塞那肽缓释体系，其特征在于：所述的艾塞那肽周围的磷酸生物矿物是通过艾塞那肽上酸性氨基酸残基与钙离子的反应诱导生成的。4.制备权利要求1所述的矿化艾塞那肽缓释体系的方法，利用原位仿生矿化方法，包括以下步骤：(1)将艾塞那肽或其衍生物溶解在DMEM细胞培养基中，艾塞那肽及其衍生物溶解后的浓度为1～5毫克/毫升，平衡后得到溶液体系；(2)向步骤(1)得到的溶液体系中加入含钙无机盐，含钙无机盐加入后的钙离子浓度为5毫摩尔/升～15毫摩尔/升，艾塞那肽或其衍生物和含钙无机盐在含3％～7％的CO2的环境中进行矿化反应2-24小时，得到矿化的艾塞那肽或其衍生物。5.权利要求4所述的方法，其特征在于：步骤(1)所述的艾塞那肽及其衍生物在DMEM细胞培养基中溶解的浓度为1～3毫克/毫升。6.权利要求4所述的方法，其特征在于：步骤(2)中所述的含钙无机盐选自氯化钙或硝酸钙；优选氯化钙。7.权利要求4所述的方法，其特征在于：步骤(2)所述的含钙无机盐加入后的浓度为10毫摩尔/升。8.权利要求4所述的方法，其特征在于：步骤(2)中所述的矿化反应时间为20～24小。9.权利要求4所述的方法，其特征在于：步骤(2)中含CO2环境中CO2的含量为5～6％。10.本发明还提供权利要求1所述的矿化艾塞那肽缓释体系在制备II型糖尿病治疗药物中的应用。2CN107412741A说明书1/4页矿化艾塞那肽缓释体系及其制备方法和应用技术领域[0001]本发明涉及生物医药技术、药物控制释放技术领域，具体地说是一种新型艾塞那肽缓释制剂，及其制备方法和应用。背景技术[0002]根据国际糖尿病联合会的数据，截止到2015年，全球有大约4.15亿名糖尿病患者。此外。预计到2040年，患者人数将达到6.42亿，其中二型糖尿病患者占总患者人数的约90％左右，其主要表现出胰岛素敏感性下降(胰岛素抵抗)以及胰岛β细胞胰岛素分泌功能衰减等特征。值得注意的是，人胰高血糖素样肽(glucagon-likepeptide-1(GLP-1))可以作为二型糖尿病的有效治疗药物，其可通过刺激β细胞再生，促进胰岛素分泌，抑制胰高血糖素分泌，减慢胃排空速率，降低食物摄入等方式降低血糖。然而，GLP-1很容易被体内的二肽基肽酶IV(dipetidylpeptidaseIV(DPPIV))降解，进而被快速清除。[0003]毒蜥外泌肽(exendin-4)是由美国毒蜥Helodermasuspectum唾液腺产生的一种由39个氨基酸组成的肽段，其与人的GLP-1有53％的序列同源性。其氨基酸序列如下：[0004]His-Gly-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Glu-Glu-Glu-Ala-Val-Arg-Leu-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pr