一种纳米药物的制备方法、由此得到的纳米药物及其应用.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN109718382A(43)申请公布日2019.05.07(21)申请号201910194169.8A61K31/4745(2006.01)(22)申请日2019.03.14A61K31/12(2006.01)A61P35/00(2006.01)(71)申请人华东理工大学地址200237上海市徐汇区梅陇路130号(72)发明人李永生贾晓博牛德超(74)专利代理机构上海智信专利代理有限公司31002代理人邓琪宋丽荣(51)Int.Cl.A61K47/60(2017.01)A61K47/59(2017.01)A61K47/69(2017.01)A61K9/107(2006.01)A61K47/34(2017.01)A61K47/24(2006.01)权利要求书1页说明书6页附图10页(54)发明名称一种纳米药物的制备方法、由此得到的纳米药物及其应用(57)摘要本发明涉及一种纳米药物的制备方法，包括将亲水链段含有羧基的两亲性嵌段共聚物与疏水药物通过自组装形成载药纳米胶束；载药纳米胶束和含有巯基或二硫键的硅烷偶联剂反应得到二硫键掺杂的、巯基和羧基双功能化的第一有机硅纳米杂化胶束；第一有机硅纳米杂化胶束通过氧化反应得到聚乙二醇和羧基双功能化的第二有机硅纳米杂化胶束；第二有机硅纳米杂化胶束通过酰胺反应得到聚乙二醇和聚乙烯亚胺双功能化的纳米药物。本发明还涉及由此得到的纳米药物及其应用。根据本发明的纳米药物的第一级响应能够促进纳米药物对肿瘤的富集与滞留，第二级响应能够促使抗癌药物的响应性释放，实现更高效的化疗。CN109718382ACN109718382A权利要求书1/1页1.一种纳米药物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：S1，将亲水链段含有羧基的两亲性嵌段共聚物与疏水药物通过自组装形成载药纳米胶束，其中，疏水药物被包裹于胶束的内部；S2，载药纳米胶束和含有巯基或二硫键的硅烷偶联剂反应得到二硫键掺杂的、巯基和羧基双功能化的第一有机硅纳米杂化胶束，其中，含有巯基或二硫键的硅烷偶联剂进入胶束的内部并以胶束为模板进行水解缩聚以沉积二硫键掺杂的有机氧化硅层；S3，第一有机硅纳米杂化胶束通过氧化反应得到聚乙二醇和羧基双功能化的第二有机硅纳米杂化胶束，其中，第一有机硅纳米杂化胶束表面的巯基与聚乙二醇通过二硫键进行键接；S4，第二有机硅纳米杂化胶束通过酰胺反应得到聚乙二醇和聚乙烯亚胺双功能化的纳米药物，其中，第二有机硅纳米杂化胶束表面的羧基与聚乙烯亚胺通过酰胺键进行键接。2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在所述步骤S1中，嵌段共聚物与疏水药物溶于有机溶剂中，加入去离子水，形成载药纳米胶束的水溶液。3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，嵌段共聚物为聚己内酯-block-聚丙烯酸。4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在所述步骤S2中，载药纳米胶束在弱碱条件下和硅烷偶联剂反应得到第一有机硅纳米杂化胶束。5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，硅烷偶联剂为3-巯基丙基三甲氧基硅烷。6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在所述步骤S3中，第一有机硅纳米杂化胶束和巯基功能化的聚乙二醇通过氧化反应得到第二有机硅纳米杂化胶束。7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在所述步骤S4中，第二有机硅纳米杂化胶束和聚乙烯亚胺酰胺反应得到纳米药物。8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，向第二有机硅纳米杂化胶束的水溶液中加入聚乙烯亚胺、碳化二亚胺和N-羟基硫代琥珀酰亚胺，通过酰胺反应得到纳米药物的水溶液。9.一种根据上述权利要求1-8中任一项所述的制备方法得到的纳米药物。10.一种根据权利要求9所述的纳米药物的应用，其特征在于，该纳米药物的键接聚乙二醇的二硫键被第一浓度的谷胱甘肽打开，该纳米药物的有机氧化硅层的二硫键被第二浓度的谷胱甘肽打开，第一浓度小于第二浓度。2CN109718382A说明书1/6页一种纳米药物的制备方法、由此得到的纳米药物及其应用技术领域[0001]本发明涉及纳米生物医药领域，更具体地涉及一种纳米药物的制备方法、由此得到的纳米药物及其应用。背景技术[0002]近年来，利用两亲性嵌段共聚物在水中的自组装行为，将具有治疗功能的疏水性化疗药物担载于其疏水内核中实现肿瘤化疗越来越引起研究者们的关注(Biomaterials,2017,113,243-253；ACSAppl.Mater.Interfaces,2015,7,9211-9227；Adv.Mater.,2017,29,1702342)。虽然这些纳米药物通过增强的渗透和滞留效应(EPR)提高抑瘤率并减少毒副作用，但由于多重生物屏障尤其是血瘤屏障的存在，通常的纳米药物依旧不足