磷酸奥司他韦中间体的连续化合成方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN110194728A(43)申请公布日2019.09.03(21)申请号201910531803.2(22)申请日2019.06.19(71)申请人湖南华腾制药有限公司地址410205湖南省长沙市麓谷企业广场E1栋(72)发明人陈芳军张安林陈毅征蒋江平赵春晖(51)Int.Cl.C07C303/30(2006.01)C07C309/66(2006.01)权利要求书1页说明书5页(54)发明名称磷酸奥司他韦中间体的连续化合成方法(57)摘要本申请涉及一种磷酸奥司他韦中间体的连续化合成方法，该方法是在温度-10℃～-20℃、甲磺酸酯、三乙基硅烷、二氯甲烷和四氯化钛的摩尔比为1:(1～1.5):(25～40):(1～1.5)的反应条件下于微通道反应器中进行，反应物料的停留时间为10～30分钟。该方法无需在超低温度下进行反应，且无需使用不锈钢反应釜作为反应设备，避免了安全事故的发生。CN110194728ACN110194728A权利要求书1/1页1.一种磷酸奥司他韦中间体的连续化合成方法，其特征在于，所述方法是在温度-10℃～-20℃、甲磺酸酯、三乙基硅烷、二氯甲烷和四氯化钛的摩尔比为1:(1～1.5):(25～40):(1～1.5)的反应条件下于微通道反应器中连续进行，反应物料的停留时间为10～30分钟，所述甲磺酸酯的结构式如下：2.根据权利要求1所述的磷酸奥司他韦中间体的连续化合成方法，其特征在于，所述的方法是在温度-15℃，甲磺酸酯、三乙基硅烷、二氯甲烷和四氯化钛的摩尔比为1:1.3:38.8:1.1的反应条件下于微通道反应器中连续进行，反应物料的停留时间为20分钟。3.根据权利要求1所述的磷酸奥司他韦中间体的连续化合成方法，其特征在于，所述甲磺酸酯、三乙基硅烷和部分所述二氯甲烷混合作为第一溶液；所述四氯化钛和剩余所述二氯甲烷混合作为第二溶液；所述第一溶液和第二溶液同时注入所述微通道反应器中进行反应。4.根据权利要求3所述的磷酸奥司他韦中间体的连续化合成方法，其特征在于，所述第一溶液中的二氯甲烷和所述第二溶液中的二氯甲烷的摩尔比为(1～2):1。5.根据权利要求4所述的磷酸奥司他韦中间体的连续化合成方法，其特征在于，所述第一溶液中的二氯甲烷和所述第二溶液中的二氯甲烷的摩尔比为1.6:1。6.根据权利要求3所述的磷酸奥司他韦中间体的连续化合成方法，其特征在于，所述第一溶液的流速为0.5g/min～2g/min，所述第二溶液的流速为0.5g/min～1g/min。7.根据权利要求6所述的磷酸奥司他韦中间体的连续化合成方法，其特征在于，所述第一溶液的流速为1g/min，所述第二溶液的流速为0.58g/min。8.根据权利要求1～6任一项所述的磷酸奥司他韦中间体的连续化合成方法，其特征在于，所述微通道反应器的微通道当量直径为1mm～5mm，微通道长度为10m～50m。9.根据权利要求8所述的磷酸奥司他韦中间体的连续化合成方法，其特征在于，所述微通道反应器的微通道当量直径为4mm，微通道长度为26m。10.根据权利要求1～9任一项所述的磷酸奥司他韦中间体的连续化合成方法，其特征在于，还包括以下步骤：将所述微通道反应器中得到的连续化反应液倒入冰水中萃取分液，用饱和碳酸氢钠洗涤，分液，收集有机相，干燥，浓缩，得到如下结构所示的化合物：2CN110194728A说明书1/5页磷酸奥司他韦中间体的连续化合成方法技术领域[0001]本发明涉及药物合成技术领域，特别是涉及磷酸奥司他韦中间体的连续化合成方法。背景技术[0002]磷酸奥司他韦(Oseltamivirphosphate,Tamiflu)被认为是目前最有效、特异性最高的流感治疗药物，是流行性感冒神经氨酸酶A型和B型抑制剂前药，其化学名称为(3R,4R,5S)-4-乙酰胺-5-氨基-3-(1-乙基丙氧基)-1-环己烯-1-羧酸乙酯，结构式如下：[0003][0004]目前市场上销售的磷酸奥司他韦为Roche制药独家生产，其通用名称为达菲，化学物质登记号CASRN为204255-11-8。达菲于1999年被FDA批准在美国上市，于2004年7月被批准在中国上市。达菲是一种非常有效的流感治疗用药，具有很好的安全性、耐药性以及生物利用度，并且可大大减少并发症(主要是气管与支气管炎、肺炎、咽炎等)的发生和抗生素的使用，因此，虽然从药物经济学的角度来看，使用达菲的费用并不算低(每天服用两次，每次75mg，药品零售价相当于每天60元，5天一个疗程相当于300元左右)，但是其仍然是目前治疗流感的最常用药物之一，也是公认的抗禽流感、甲型H1N1病毒最有效的药物之一。[0005]EEC环氧化物是合成磷酸奥司他韦的重要中间体，结构式如