一种磷酸奥司他韦的制备方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN110563600A(43)申请公布日2019.12.13(21)申请号201910885195.5(22)申请日2019.09.19(71)申请人北京新领先医药科技发展有限公司地址100094北京市海淀区北清路103号中科产业园2号楼3门1-2层(72)发明人王辉王春娟刘芳杜保权(51)Int.Cl.C07C231/12(2006.01)C07C233/52(2006.01)权利要求书2页说明书6页附图1页(54)发明名称一种磷酸奥司他韦的制备方法(57)摘要本发明提供一种新颖的(3R,4R,5S)-4-乙酰基氨基-5-氨基-3-(1-乙基丙氧基)-1-环乙烯-1-甲酸乙酯磷酸盐的制备方法，属于化学药物合成技术领域。首次利用Ritter反应将乙酰胺基引入磷酸奥司他韦分子的构建过程。本方法使用起始原料的制备途径更接近天然产物莽草酸端，新制备工艺条件温和、操作简单、总收率高、适合用于磷酸奥司他韦原料药的商业化生产。成功的规避了原研路线，以克服原研制备方法专利的保护期限制，可以加快解决国内该药物的用药可及性问题。CN110563600ACN110563600A权利要求书1/2页1.一种磷酸奥司他韦的制备方法，其特征在于按如下步骤实现其中：R1为甲磺酰基、对甲苯磺酰基或三氟甲磺酰基；(allyl)2NH结构式如下：allyl结构式如下：a)将化合物I溶于第一溶剂中，搅拌下加入碱，再加入(allyl)2NH；控制温度反应，得到化合物II；b)将化合物II溶于第二溶剂，氮气保护，控制温度依次滴加三乙基硅烷、四氯化钛，反应得到化合物III；c)将化合物III溶于第三溶剂，降温，滴加酸，滴加完毕，缓慢升温反应，得到化合物IV；d)将化合物IV溶于第四溶剂，加入1,3-二甲基巴比妥酸，氮气保护下加入催化剂，加热反应，获得化合物V，即磷酸奥司他韦。2.如权利要求1的方法，其特征在于，所述的步骤a)中R1是MS、Ts或Tf，其中MS结构式如下：TS结构式如下：Tf结构式如下：所述的碱为碳酸铯、碳酸钾或碳酸氢钾；所述的第一溶剂I为N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二甲基乙酰胺；所述的控制温度为90～100℃。3.如权利要求1的制备方法，其特征在于，步骤b)所述的第二溶剂为二氯甲烷、四氢呋2CN110563600A权利要求书2/2页喃；控制温度为-40～-35℃。4.如权利要求1的制备方法，其特征在于，步骤c)所述的酸为质子酸或Lewis酸。5.如权利要求1的制备方法，其特征在于，步骤c)所述的第三溶剂为乙腈，降温至0℃；所述的酸为硫酸、乙酸、三氟化硼乙醚或硫酸和乙酸混合溶液，其中所述的硫酸和乙酸混合溶液中硫酸与乙酸的体积比为1:2；升温至20℃。6.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤d)所述的第四溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃。7.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述的步骤d)中使用的金属催化剂为醋酸钯、四三苯基膦。3CN110563600A说明书1/6页一种磷酸奥司他韦的制备方法技术领域[0001]本发明涉及药物合成领域，涉及一种原料药磷酸奥司他韦((3R,4R,5S)-4-乙酰基氨基-5-氨基-3-(1-乙基丙氧基)-1-环乙烯-1-甲酸乙酯磷酸盐)的制备方法。背景技术[0002]磷酸奥司他韦用于成人和1岁及以上儿童的甲型和乙型流感治疗(磷酸奥司他韦能够有效治疗甲型和乙型流感)，用于成人和13岁及以上青少年的甲型和乙型流感的预防。该品种原研公司为罗氏制药，1999年10月27日于美国上市，2001年09月06日在中国上市，上市剂型规格为胶囊剂30/45/70mg。甲型和乙型流感是传染性疾病，磷酸奥司他韦是该类疾病的特效临床用药。[0003]罗氏制药于2004年03月10日在国内申请的制备方法专利CN100545145C已获得授权，专利有效期至2024年03月09日。其制备方法包括以5-(戊烷-3-基氧基)-7-氧代-双环[4.1.0]庚-3-烯-3-羧酸乙酯为起始物料，包括环氧化物开环、氮吖啶形成、氮吖啶开环、乙酰化、叔丁基乙酰胺裂解和去烯丙基化成盐等步骤，总收率达到61％。[0004][0005]目前存在的问题：[0006]1)罗氏制药在国内授权专利CN100545145C，仍在保护期范围内，2024年03月9日到期；[0007]2)虽然目前已存在多条制备磷酸奥司他韦的路线，如CN101801914B、CN107304171A等，但因为工艺成本和产业化转化等问题无法与原研相竞争，导致原研制备路线不能被有效替代。[0008]我国是人口大国，且目前仍然处在发展中阶段，由于受原研制备专利的束缚，使得磷酸奥司他韦仿制药的研发被限制，严重影响了国民该药物的用药可及性。[0