一种磷酸奥司他韦的制备方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN109438276A(43)申请公布日2019.03.08(21)申请号201811023680.3(22)申请日2018.09.04(71)申请人西安吉泰医药有限公司地址710000陕西省西安市太白南路与电子二路交汇处荣禾城市理想2号楼2504-2506号(72)发明人陆海东白静波王亦群宋彦妮(74)专利代理机构西安永生专利代理有限责任公司61201代理人高雪霞(51)Int.Cl.C07C233/52(2006.01)C07C231/12(2006.01)C07C231/24(2006.01)权利要求书1页说明书4页(54)发明名称一种磷酸奥司他韦的制备方法(57)摘要本发明公开了一种磷酸奥司他韦的制备方法，通过无叠氮反应得到的(3R,4r,5s)-4-n-乙酰基(1,1-二甲基乙基)氨基-5-N,N-二烯丙基氨基-3-(1-乙基丙氧基)-1-环己烯-1-羧酸乙酯盐酸盐为起始原料，其通过脱叔丁基，脱双烯丙基，与磷酸成盐得到磷酸奥司他韦粗品，用乙醇水溶剂精制得到了纯度较高的磷酸奥司他韦，晶型为A晶型。本发明提供的方法无叠氮钠、叠氮化合物和氢化钠，安全环保。起始原料纯度在99.9％以上，中间体和粗品纯度在99.5％以上，磷酸奥司他韦纯度在99.9％以上，提高了产品的质量和收率，降低了成本，制备方法简单，重现性好，适合大生产。CN109438276ACN109438276A权利要求书1/1页1.一种磷酸奥司他韦的制备方法，其特征在于该方法由以下步骤组成：(1)将化合物2在三氟乙酸中脱叔丁基，得到化合物3；(2)以10％钯炭作催化剂，二乙醇胺或甲酸胺为氢供体，将化合物3在醇中脱双烯丙基后与磷酸成盐，得到磷酸奥司他韦粗品；磷酸奥司他韦粗品用乙醇水溶液精制，得到化合物1，即A晶型的磷酸奥司他韦；上述化合物3与催化剂的质量比为1:0.05～0.2。2.根据权利要求1所述的磷酸奥司他韦的制备方法，其特征在于：步骤(1)中，脱叔丁基的温度为40～60℃。3.根据权利要求1所述的磷酸奥司他韦的制备方法，其特征在于：步骤(2)中，所述化合物3与氢供体的摩尔比为1:1～1.5。4.根据权利要求1所述的磷酸奥司他韦的制备方法，其特征在于：步骤(2)中，所述化合物3与醇的质量比为1:5～15。5.根据权利要求4所述的磷酸奥司他韦的制备方法，其特征在于：所述的醇是甲醇、乙醇、异丙醇中任意一种或多种。6.根据权利要求1、3、4、5中任意一项所述的磷酸奥司他韦的制备方法，其特征在于：步骤(2)中，所述脱双烯丙基的温度为60～78℃。7.根据权利要求6所述的磷酸奥司他韦的制备方法，其特征在于：所述乙醇水溶液的体积浓度为99.0％～99.5％。8.根据权利要求7所述的磷酸奥司他韦的制备方法，其特征在于：所述磷酸奥司他韦粗品与乙醇水溶液的质量比为1:35～45。2CN109438276A说明书1/4页一种磷酸奥司他韦的制备方法技术领域[0001]本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种磷酸奥司他韦的制备方法。背景技术[0002]磷酸奥司他韦，英文名Oseltamivirphosphate，化学物质登记号CASRN为196618-13-0，是美国Gilead公司和瑞士Roche(罗氏)公司联合研发的神经氨酸苷酶抑制剂，商品名为达菲，是一种防治禽流感的有效药物。磷酸奥司他韦于1999年在瑞士和美国等国上市，2001年10月在我国上市，其适应症主要为：用于成人和1岁及1岁以上儿童的甲型和乙型流感治疗；用于成人和13岁及13岁以上青少年的甲型和乙型流感的预防。[0003]流行性感冒也称为流感，是由流感病毒引起的一种急性呼吸道传染病，严重影响人类身体健康。全世界每年都有20％的儿童和5％的成年人感染甲(A)型或乙(B)型流感。流感的死亡率很高，严重危害人类的健康和生命，造成巨大的经济损失和社会恐慌。高致病性H5N1型禽流感病毒，在1997年首次被发现感染人类，世界卫生组织的统计数据显示，感染者的死亡率能达到60％。各种新型的H1N1型流感病毒变异体在全世界连续出现，感染者不断增多。使得流感不仅在全世界引起广泛关注，也是我国重点预防与控制的病毒传染性疾病。磷酸奥司他韦是目前公认的抗禽流感最为有效的药物，也是国家战略储备药物。[0004]磷酸奥司他韦化学名称为：(3R,4R,5S)-4-乙酰胺-5-氨基-3(1-乙基丙氧基)-1-环己烯-1-羧酸乙酯，其结构式为：[0005][0006]申请号为96190133.0、97198043.8、01116366.6和200880107628.4等Gilead和Roche公司专利工艺分别是以奎宁酸和莽草酸为主原料制备磷酸奥司他韦，罗氏公司大生产工艺就以莽草酸