一种磷酸特地唑胺的纯化方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN112961186A(43)申请公布日2021.06.15(21)申请号202110156532.4(22)申请日2021.02.04(71)申请人海南通用康力制药有限公司地址570100海南省海口市南海大道269号(72)发明人彭先芬符永红钟海雄林方育肖汉文郑元女林小雪唐雄肇(74)专利代理机构北京汇智英财专利代理事务所(普通合伙)11301代理人张玮玮(51)Int.Cl.C07F9/6558(2006.01)权利要求书1页说明书13页(54)发明名称一种磷酸特地唑胺的纯化方法(57)摘要本发明涉及药物化学技术领域，具体涉及一种磷酸特地唑胺的纯化方法。本发明创造性地首先将磷酸特地唑胺粗品与无水乙醇混合，将磷酸特地唑胺粗品中比磷酸特地唑胺极性较小的杂质溶解在无水乙醇中，然后通过过滤除去，磷酸特地唑胺留在过滤后的固体中；结合后续的将磷酸特地唑胺固体转化为磷酸特地唑胺二钠盐，及酸化，析晶等步骤，可将其它杂质进行去除；纯化得到的磷酸特地唑胺纯度高，氢氧化钠溶液澄清，且该纯化方法在纯化过程中无需使用较难除去的高沸点溶剂；简单方便且利于工业化生产。CN112961186ACN112961186A权利要求书1/1页1.一种磷酸特地唑胺的纯化方法，其特征在于，包括如下步骤：将磷酸特地唑胺粗品与无水乙醇混合，过滤，过滤所得固体溶于氢氧化钠水溶液中得磷酸特地唑胺二钠盐的水溶液；将磷酸特地唑胺二钠盐的水溶液酸化，搅拌析晶，分离，分离所得固体经洗涤，干燥，即得磷酸特地唑胺。2.根据权利要求1所述的磷酸特地唑胺的纯化方法，其特征在于，酸化之前，还包括采用微滤膜过滤磷酸特地唑胺二钠盐的水溶液步骤。3.根据权利要求1或2所述的磷酸特地唑胺的纯化方法，其特征在于，所述磷酸特地唑胺粗品与无水乙醇的质量体积比为1：20‑30。4.根据权利要求1‑3任一项所述的磷酸特地唑胺的纯化方法，其特征在于，所述磷酸特地唑胺粗品与氢氧化钠水溶液的质量体积比为1:10‑15。5.根据权利要求1‑4任一项所述的磷酸特地唑胺的纯化方法，其特征在于，所述氢氧化钠水溶液的浓度为20‑35wt%。6.根据权利要求1‑5任一项所述的磷酸特地唑胺的纯化方法，其特征在于，所述酸化是指采用浓盐酸调节磷酸特地唑胺二钠盐的水溶液的pH为1‑3。7.根据权利要求1‑6任一项所述的磷酸特地唑胺的纯化方法，其特征在于，搅拌析晶步骤中搅拌的速率为50‑100rpm。8.根据权利要求1‑7任一项所述的磷酸特地唑胺的纯化方法，其特征在于，采用无水乙醇洗涤。9.根据权利要求1‑8任一项所述的磷酸特地唑胺的纯化方法，其特征在于，干燥的温度为50‑60℃；时间为4‑6h。10.权利要求1‑9任一项所述的磷酸特地唑胺的纯化方法纯化得到的磷酸特地唑胺。2CN112961186A说明书1/13页一种磷酸特地唑胺的纯化方法技术领域[0001]本发明涉及药物化学技术领域，具体涉及一种磷酸特地唑胺的纯化方法。背景技术[0002]磷酸特地唑胺(Tedizolidphosphate)是恶唑烷酮类抗生素，其可通过与细菌核糖体50S亚单位结合介导导致蛋白合成的抑制，主要用于治疗金黄色葡萄球菌(包括耐甲氧西林菌株、甲氧西林敏感菌株)和各种链球菌属和粪肠球菌等革兰氏阳性细菌引起的急性细菌性皮肤和皮肤结构感染(ABSSSI)。[0003]现有的磷酸特地唑胺的制备方法主要分为以下两种：Ⅰ通过将特地唑胺磷酸双(四丁基酯)与甲醇钠反应，得到磷酸特地唑胺二钠盐，其再与三氟乙酸反应，乙醇和乙醚结晶，制备获得。但是，磷酸特地唑胺在甲醇钠的强碱性条件下，容易产生降解杂质；因此,强碱性的反应条件不能得到纯度较高的磷酸特地唑胺。Ⅱ通过将特地唑胺与三氯氧磷反应得到磷酸特地唑胺，其纯度约95.3％(AUC)。但是，由于三氯氧磷活性较高，不可避免的产生二聚体杂质，双磷酸酯杂质，焦磷酸酯，氯代杂质、开环杂质等杂质，导致采用三氯氧磷制备得到的磷酸特地唑胺纯度较低。[0004]经研究，现有技术中公开的磷酸特地唑胺的制备方法制得的磷酸特地唑胺中存在的杂质含量高，且种类多(约为18种)，这些杂质会直接影响其药效，因此，必须对其进行纯化。[0005]现有的磷酸特地唑胺的纯化方法大致有以下几种：[0006](1)将磷酸特地唑胺转化为二钠盐后用三氟乙酸调pH，浓缩后，用乙醇和乙醚重结晶得到；但是该纯化方法除杂能力较弱，不能得到高纯度的磷酸特地唑胺，而且由于乙醚闪点低，不适用于工业化生产。[0007](2)将磷酸特地唑胺粗品用二甲亚砜加热溶解，溶解澄清后，向其中加入极性质子溶剂，控制温度并搅拌，降温进行析晶，抽滤；将所得滤饼加入到水中，用氢氧化钠或氢氧化钾水溶液调节溶液的pH至碱性，然后缓慢加入到水溶性