磷酸特地唑胺的精制方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN110669072A(43)申请公布日2020.01.10(21)申请号201910859770.4(22)申请日2019.09.11(71)申请人天方药业有限公司地址463000河南省驻马店市驿城区光明路2号(72)发明人马国旺王俊臣鲁锐耿电光陈金春张宏周赵臻马奇张立周新建梁雪莲崔珍珍(74)专利代理机构北京中誉威圣知识产权代理有限公司11279代理人王芊雨赵莎莎(51)Int.Cl.C07F9/6558(2006.01)权利要求书1页说明书4页(54)发明名称磷酸特地唑胺的精制方法(57)摘要本发明公开了一种磷酸特地唑胺的精制方法。该方法包括：将纯化水与磷酸特地唑胺粗品混合后加入抗降解剂，加入碱溶液，调至pH＝7～9；再加入活性炭脱色，过滤得磷酸特地唑胺钠盐水溶液；将磷酸特地唑胺钠盐水溶液中加入到四氢呋喃中，控温搅拌，过滤，得到固体；将固体加入到纯化水中，搅拌使固体溶解，用冰乙酸调至pH＝6.0～7.0；活性炭脱色，过滤；将滤液中加入到四氢呋喃中，再加入无水柠檬酸调节pH＝2～3，析晶；过滤，洗涤，干燥滤饼，得到终产物磷酸特地唑胺。本发明在成盐步骤中加入抗降解剂，能够有效降低降解杂质；精制条件较为温和，精制周期短，无有毒有害物质，制备所得磷酸特地唑胺纯度高，且收率高。CN110669072ACN110669072A权利要求书1/1页1.一种磷酸特地唑胺的精制方法，其特征在于，所述精制方法包括如下步骤：(1)将纯化水与磷酸特地唑胺粗品混合后加入抗降解剂，加入碱溶液，调至pH＝7～9；再加入活性炭，搅拌脱色后过滤，得到磷酸特地唑胺钠盐水溶液；(2)将步骤(1)所得磷酸特地唑胺钠盐水溶液中缓慢加入到四氢呋喃中，控温搅拌，过滤，得到固体；(3)将步骤(2)所得固体加入到纯化水中，搅拌使固体溶解，用冰乙酸调至pH＝6.0～7.0；加入活性炭搅拌脱色，然后过滤；以及(4)将步骤(3)所得滤液中加入到四氢呋喃中，再分批加入无水柠檬酸调节pH＝2～3，搅拌析晶；过滤，用纯化水洗涤，干燥滤饼，得到终产物磷酸特地唑胺。2.根据权利要求1所述的精制方法，其特征在于，步骤(1)中，所述抗降解剂为三丁基膦。3.根据权利要求1所述的精制方法，其特征在于，步骤(1)中，所述碱溶液是氢氧化钠溶液；优选的，氢氧化钠溶液的浓度是1mol/L。4.根据权利要求1所述的精制方法，其特征在于，步骤(1)中，所述搅拌的时间为1～3h；优选的，所述搅拌的时间为2h。5.根据权利要求1所述的精制方法，其特征在于，步骤(1)中，所述磷酸特地唑胺粗品、纯化水、三丁基膦、活性炭的质量比为1:4～6:0.05～0.1:0.05～0.1；优选的，所述磷酸特地唑胺粗品、纯化水、三丁基膦、活性炭的质量比为1:5:0.8:0.8。6.根据权利要求1所述的精制方法，其特征在于，步骤(2)中，所述搅拌时间为10-15小时；和/或，所述滤液和四氢呋喃的质量比为1:10～30，更优选择1:20。7.根据权利要求1所述的精制方法，其特征在于，步骤(3)中，所述搅拌时间为6-24小时；和/或，所述搅拌的温度为15-25℃；和/或，所述固体、纯化水和活性炭的质量比为1:4～6:0.1～0.3，优选的，所述固体、纯化水和活性炭的质量比为1:5:0.2。8.根据权利要求1所述的精制方法，其特征在于，步骤(4)中，所述搅拌析晶的时间为36-72小时，优选的，所述搅拌析晶的时间为48小时。9.根据权利要求1所述的精制方法，其特征在于，步骤(4)中，所述滤液、四氢呋喃和无水柠檬酸的质量比例为1:4～6:2.4～2.8，优选的，所述滤液、四氢呋喃和无水柠檬酸的质量比例为1:5:2.6。10.根据权利要求1所述的精制方法，其特征在于，所述精制方法在温度为15-25℃的条件下进行。2CN110669072A说明书1/4页磷酸特地唑胺的精制方法技术领域[0001]本发明涉及药物化学技术领域，特别是关于一种磷酸特地唑胺的精制方法。背景技术[0002]磷酸特地唑胺(Tedizolidphosphate)，化学名称是：(R)-3-(4-(2-(2-甲基四唑-5-基)吡啶-5-基)-3-氟苯基)-5-羟甲基噁唑烷-2-酮二氢磷酸酯，其结构式如下式所示：。[0003][0004]磷酸特地唑胺是由Dong-APharmaceutical研发一种第二代噁唑烷酮类抗生素，授权CubistPharmaceuticals和Bayer进行商业化开发，已于2014年06月20日获得FDA上市批准。磷酸特地唑胺用于治疗金黄色葡萄球菌(包括耐甲氧西林菌株，甲氧西林敏感菌株)和各种链球菌属和粪肠球菌等革兰氏阳性细菌引起的急性细菌性皮肤和皮肤结构感染。[0005]现有技术