一种抗肿瘤多肽纳米药物及其制备方法和应用.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN112972424A(43)申请公布日2021.06.18(21)申请号202110297605.1A61K38/08(2019.01)(22)申请日2021.03.19A61K38/10(2006.01)A61K38/16(2006.01)(71)申请人国家纳米科学中心地址100190北京市海淀区中关村北一条11号(72)发明人王浩杨嘉安红维(74)专利代理机构北京品源专利代理有限公司11332代理人巩克栋(51)Int.Cl.A61K9/51(2006.01)A61K47/64(2017.01)A61K47/54(2017.01)A61P35/00(2006.01)A61K31/785(2006.01)权利要求书2页说明书10页序列表7页附图10页(54)发明名称一种抗肿瘤多肽纳米药物及其制备方法和应用(57)摘要本发明提供了一种抗肿瘤多肽纳米药物及其制备方法和应用，所述抗肿瘤多肽纳米药物包括依次连接的亲水分子、组装肽和功能肽；所述功能肽包括碳酸氢根修饰的阳离子治疗性多肽，所述碳酸氢根修饰的位点为精氨酸。本发明还提供了所述抗肿瘤多肽纳米药物的制备方法，包括：通过化学合成法合成组装肽和功能肽，再将亲水分子与组装肽偶联，得到中间肽，碳酸氢根修饰后，再在自组装缓冲液中进行自组装，得到所述抗肿瘤多肽纳米药物。本发明所述抗肿瘤多肽纳米药物具有酸响应性和肿瘤微环境响应性，可以结合在肿瘤细胞的细胞膜上并破坏其通透性，实现耐药肿瘤的高效可持续性杀伤；体内滞留时间长，抑制肿瘤生长效果显著。CN112972424ACN112972424A权利要求书1/2页1.一种抗肿瘤多肽纳米药物，其特征在于，所述抗肿瘤多肽纳米药物包括依次连接的亲水分子、组装肽和功能肽；所述功能肽包括碳酸氢根修饰的阳离子治疗性多肽，所述碳酸氢根修饰的位点为精氨酸。2.根据权利要求1所述的抗肿瘤多肽纳米药物，其特征在于，所述亲水分子包括亲水性多肽和/或糖分子；优选地，所述亲水性多肽为半胱氨酸、甘氨酸、谷氨酰胺、天门冬酰胺、丝氨酸、酪氨酸或苏氨酸中的任意一种或至少两种氨基酸形成的多肽；优选地，所述亲水性多肽中氨基酸的数量不多于3；优选地，所述糖分子包括2,3,4,6‑四‑乙酰‑β‑D吡喃葡萄糖苷和/或2,3,4,6‑四‑乙酰‑β‑D甘露糖苷，优选为2,3,4,6‑四‑乙酰‑β‑D吡喃葡萄糖苷。3.根据权利要求1或2所述的抗肿瘤多肽纳米药物，其特征在于，所述组装肽的氨基酸序列包括SEQIDNo.1～11中的任意一种，优选为SEQIDNo.11所示的氨基酸序列。4.根据权利要求1～3任一项所述的抗肿瘤多肽纳米药物，其特征在于，所述阳离子治疗性多肽包括含有精氨酸的抗菌肽和/或含有精氨酸的穿模肽；优选地，所述阳离子治疗性多肽包括SEQIDNo.12～29中的任意一种氨基酸序列所示的多肽、多聚精氨酸或聚(PRR)n中的任意一种，优选为SEQIDNo.15所示的氨基酸序列。5.根据权利要求1～4任一项所述的抗肿瘤多肽纳米药物，其特征在于，所述亲水分子通过点击反应与所述组装肽共价偶联；优选地，所述组装肽通过酰胺缩合与所述功能肽共价偶联；优选地，所述抗肿瘤多肽纳米药物包括式I所示的化合物：6.根据权利要求1～5任一项所述的抗肿瘤多肽纳米药物，其特征在于，所述抗肿瘤多肽纳米药物在酸性环境下由纳米微粒组装成纳米纤维；优选地，所述纳米微粒的直径为40～60nm，优选为50nm；优选地，所述纳米纤维的宽度为15～25nm，优选为20nm；优选地，所述纳米纤维的长度不小于1μm；优选地，所述组装的驱动力包括氢键、范德华力或π‑π相互作用中的任意一种或至少两种的组合；优选地，所述纳米纤维的空间结构包括α‑螺旋、β‑片层或β‑发夹中的任意一种或至少两种的组合。7.一种如权利要求1～6任一项所述的抗肿瘤多肽纳米药物的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括：2CN112972424A权利要求书2/2页通过化学合成法合成组装肽和功能肽，再将亲水分子与组装肽偶联，得到中间肽，碳酸氢根修饰后，再在自组装缓冲液中进行自组装，得到所述抗肿瘤多肽纳米药物。8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述化学合成法包括固相合成法；优选地，所述碳酸氢根修饰的步骤包括：将所述中间肽溶解在液体中，通入二氧化碳；优选地，所述液体包括磷酸缓冲液，所述磷酸缓冲液的pH为7.3～7.5，优选为7.4；优选地，所述通入二氧化碳的时间为1～3h，优选为2h；优选地，所述自组装缓冲液包括水、磷酸盐缓冲溶液、Tris‑HCl缓冲溶液或HEPES缓冲液中的任意一种，优选为磷酸盐缓冲液；优选地，所述自组装缓冲液的pH为7.0～8.0，优选为7.4。9.根据权利要求7或8所