一种厄他培南钠的合成方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN114105988A(43)申请公布日2022.03.01(21)申请号202210076557.8(22)申请日2022.01.24(71)申请人深圳市海滨制药有限公司地址518000广东省深圳市盐田区沙头角深盐路2003号(72)发明人姜能江林楠棋欧军王东幸志伟孙万鹏(74)专利代理机构北京集佳知识产权代理有限公司11227代理人黄忠(51)Int.Cl.C07D477/08(2006.01)C07D477/20(2006.01)权利要求书2页说明书6页附图1页(54)发明名称一种厄他培南钠的合成方法(57)摘要本申请属于药物合成技术领域，尤其涉及一种厄他培南钠的合成方法。本申请提供了一种厄他培南钠的合成方法，包括以下步骤：在碱、催化剂和氢气气氛的条件下，将式1所示化合物与混合溶剂混合进行氢化反应，过滤得到产物溶液，乙酸乙酯萃取提纯，水相调节pH值至4~7，得到酸性产物溶液；于所述酸性产物溶液中加入逼晶溶剂进行析晶，得到厄他培南钠；所述厄他培南钠具有式2所示结构。本申请提供了一种厄他培南钠的合成方法，有效解决现有厄他培南合成方法中存在的需要进行繁琐的后处理，产能小，产品重金属残留高，纯度差的技术问题。CN114105988ACN114105988A权利要求书1/2页1.一种厄他培南钠的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：在碱、催化剂和氢气气氛的条件下，将式1所示化合物与混合溶剂混合进行氢化反应，过滤得到产物溶液，乙酸乙酯萃取提纯，水相调节pH值至4~7，得到酸性产物溶液；于所述酸性产物溶液中加入逼晶溶剂进行析晶，得到厄他培南钠；所述厄他培南钠具有式2所示结构；式1；式2。2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述混合溶剂包括水、甲醇、正丙醇和乙酸乙酯。3.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于，所述水、所述甲醇、所述正丙醇、所述乙酸乙酯和所述式1所示化合物的质量比为(1~15):(1~10):(1~10):(1~15):1。4.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于，所述碱选自有机碱或/和无机碱；所述碱的用量为所述式1所示化合物的1~10摩尔当量；所述有机碱选自二异丙基乙基胺、二异丙胺、四甲基胍、三乙胺、二乙胺、4‑N，N‑二甲氨基吡啶和2，6‑二甲基吡啶中的一种或多种；所述无机碱选自氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠和磷酸氢二钠中的一种或多种。5.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述催化剂选自钯炭、锌粉和四（三苯基膦）钯中的一种或多种；所述催化剂的用量为所述式1所示化合物总质量的5%~50%。6.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述氢气的压强为0.5~3Mpa。7.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述氢化反应的温度为0~30℃；所述氢化反应的时间为60min~240min。8.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述逼晶溶剂选自甲醇、正丙醇、异丙醇、乙腈、乙醇、丙酮和四氢呋喃中的一种或多种。9.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，采用酸液调节所述产物溶液的pH值；所述酸选自盐酸、硫酸、硝酸、磷酸、乙酸、甲酸、柠檬酸和酒石酸中的一种或多种。10.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述式1所示化合物的制备方法包括：将式3所示化合物和式4所示化合物混合于溶剂中，在碱的作用下进行缩合反应；然后加入磷酸，最后进行析晶得到式1所示化合物；2CN114105988A权利要求书2/2页式3；式4。3CN114105988A说明书1/6页一种厄他培南钠的合成方法技术领域[0001]本申请属于药物合成技术领域，尤其涉及一种厄他培南钠的合成方法。背景技术[0002]厄他培南（Ertapenem，结构式为）是一种具有广谱抗菌性能的碳青霉烯类抗生素，由默克公司和阿斯利康公司联合开发，其化学名为（4R，5R，6S）‑6‑[(3S,5S)‑5‑[(3‑羧基苯基）氨基甲酰基]吡咯烷‑3‑基]硫‑6‑[(1R)‑1‑羟乙基]‑4‑甲基‑7‑氧代‑1‑氮杂双环[3.2.0]庚‑2‑烯‑2‑甲酸。[0003]目前工业化生产培南类化合物的主流方法为：采用钯碳加氢后再脱保护法，厄他培南亦使用该方式进行加氢脱保护。但是使用该方法进行脱保护均面临一个重金属超标问题，同时由于厄他培南本身的不稳定性，繁琐的后处理操作使得产品降解严重。[0004]综上所述，传统的厄他培南合成方法中存在需通过繁琐的后处理和纯化处理，得到的终产品还存在重金属含量过高问题。发明内容[0005]有鉴于此，本申请提供了一种厄他培南钠的合成方法，有效解决现有厄他培南合成方法中存在的需要进行繁琐的后处理，产能小，产品重金属残留高，纯度差的技术问题。[0006]本申请提供了