一种厄他培南钠粗品的合成新方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN113880839A(43)申请公布日2022.01.04(21)申请号202111283661.6(22)申请日2021.11.01(71)申请人石药集团中诺药业（石家庄）有限公司地址050000河北省石家庄市石家庄经济技术开发区扬子路88号(72)发明人黄学川薛军芳袁国强李世成邱增会徐永龙郝乐谢子龙李泽岚姚慧涛张娜(74)专利代理机构北京德和衡律师事务所11405代理人李国聪甄伊宁(51)Int.Cl.C07D477/20(2006.01)C07D477/06(2006.01)权利要求书1页说明书2页(54)发明名称一种厄他培南钠粗品的合成新方法(57)摘要本发明公开了一种厄他培南钠粗品的合成新方法。该方法简化了生产操作，提高了总收率，粗品质量符合质量要求。该方法实现了缩合物无需结晶分离，直接用于下步氢化，简化了生产操作，缩短了生产处理时间，降低了缩合物的降解，提高了粗品总收率。本发明按以下步骤进行：将培南母核MAP和厄他培南侧链投入反应釜中，反应完毕后，料液加入到一种有机溶媒和水的混合液中，调pH，经盐水洗涤后，分相，有机相直接用于下一步的氢化工序。后期按现有工艺制备即可得到符合要求的厄他培南钠粗品。CN113880839ACN113880839A权利要求书1/1页1.一种厄他培南钠粗品的合成方法，含有如下步骤：(1)将培南母核MAP和厄他培南侧链投入反应釜中，缩合反应完毕，得到缩合液；(2)缩合液加入到一种有机溶媒和水的混合液中水解，调pH，分相；(3)有机相经盐溶液洗涤后，分相，有机相直接用于下一步的氢化工序；(4)氢化反应，结晶。2.如权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(1)反应完毕无需结晶，直接将缩合液加入到有机溶剂和水的混合物中水解，缩合物水解完毕直接进入有机相中。3.如权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(2)中所述水解所用的有机溶剂为乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯，乙酸丁酯，优选乙酸乙酯。4.如权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(3)中所述盐溶液为氯化钠溶液，优选氯化钠溶液的质量百分比为5～15％，优选6‑10％，最优选为7‑8％。5.如权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(3)中所得有机相直接用于后续氢化反应。6.如权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(2)中水体积是缩合液体积的0.8～1.2倍，优选1倍。7.如权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(2)中所述水解中加入钯碳，用量为MAP重量的1％，所述钯碳是5％的钯碳。8.如权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(2)中所述有机溶媒为四氢呋喃，用量是缩合液体积的0.5～1倍，优选0.8倍。9.如权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(4)中所述氢化反应的氢化压力控制0.5～1.0MPa，优选0.8MPa，或所述氢化反应的氢化温度为20～30℃，优选25℃，或所述氢化反应的氢化时间为1～4小时，优选2小时。10.如权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(4)中所述结晶，加入结晶溶剂选自四氢呋喃、丙酮、乙酸乙酯，优选丙酮，进一步优选丙酮加入体积是氢化液体积的5～8倍，优选6倍。2CN113880839A说明书1/2页一种厄他培南钠粗品的合成新方法技术领域[0001]本发明涉及的一种厄他培南钠粗品的合成新方法。背景技术[0002]厄他培南钠(Etapenemsodium)，化学名为(4R，5S，6S)‑3‑[[(3S，5S)‑5‑[[(3‑羧基苯基)氨基甲酰基]吡咯烷‑3‑基]硫‑6‑(1‑羟基乙基)‑4‑甲基‑7‑氧代‑1‑氮杂双环[3.2.0]庚‑2‑烯‑2‑甲酸钠盐，结构式：[0003][0004]厄他培南为美国默克公司和阿斯利康公司共同开发的新型广谱碳青霉烯类抗生素，分别于2001年11月和2002年4月在美国和欧洲批准临床应用，2005年由默沙东公司引进我国。厄他培南具有长效、抗菌活性强和细菌耐药选择性低等特点，较其他药物具有明显的临床治疗优势，为首个被FDA批准用于社区获得性肺炎的碳青霉烯类药物，同时可用于糖尿病并发症足部感染的治疗。厄他培南是通过与青霉素结合蛋白(PBP)结合，干扰细菌细胞壁的合成，导致细菌生长繁殖受抑制，少数出现细胞溶解。厄他培南对大多数青霉素酶、头孢菌素酶和超广谱β‑内酰胺酶(ESBLs)稳定，但可被金属酶水解。厄他培南对甲氧西林敏感金葡菌、肺炎链球菌、化脓性链球菌等革兰阳性菌、肠杆菌科细菌具有高度抗菌活性；嗜血杆菌属、卡他莫拉菌、脑膜炎奈瑟球菌等对本品高度敏感，但甲氧西林耐药葡萄球菌、肠球菌属、铜绿假单胞菌、不动杆菌属等细菌对本品耐药。本品对人肾脱氢肽酶‑Ⅰ稳定，不需与西司他丁等联合应用。[0005]目前的工艺均为两步法，第一步先制备出缩合物，得到缩