一种用于纯化厄他培南钠的方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN110642860A(43)申请公布日2020.01.03(21)申请号201810677605.2(22)申请日2018.06.27(71)申请人杭州森泽医药科技有限公司地址311400浙江省杭州市富阳区富春街道公望街1160号1101室(72)发明人何伟平袁哲东马佳威钱静杰周霆刘晶(74)专利代理机构上海脱颖律师事务所31259代理人解文霞(51)Int.Cl.C07D477/20(2006.01)C07D477/02(2006.01)权利要求书1页说明书3页(54)发明名称一种用于纯化厄他培南钠的方法(57)摘要本发明公开了一种纯化厄他培南钠的方法，该方法是将厄他培南钠粗品溶解于pH5.0-6.5的缓冲溶液中，搅拌溶清后控制体系温度至结晶温度结晶，然后养晶、过滤、洗涤、干燥，得到纯化的厄他培南钠。本发明解决了已有文献技术中向含有机溶剂的低温待结晶液中滴加酸来调节pH以致难以准确的量取pH值的问题。同时已有文献报道均采用活性炭等脱色剂脱色，损失收率的同时不利于环境保护，而本发明无需脱色剂进行脱色，即可得到溶液颜色合格的产品。简化了相关操作，极大地提高了工艺的可操作性。CN110642860ACN110642860A权利要求书1/1页1.一种用于纯化厄他培南钠的方法，该方法是：将厄他培南钠粗品溶解于pH5.0-6.5的缓冲溶液中，搅拌溶清后控制体系温度至结晶温度结晶，然后养晶、过滤、洗涤、干燥，得到纯化的厄他培南钠。2.如权利要求1所述的用于纯化厄他培南钠的方法，其特征在于：所述的结晶温度为-30-15℃。3.如权利要求2所述的用于纯化厄他培南钠的方法，其特征在于：所述的结晶温度为-5-5℃。4.如权利要求1所述的用于纯化厄他培南钠的方法，其特征在于：所述的缓冲溶液,其配置的酸选自乙酸、丙酸、乳酸、柠檬酸、酒石酸、草酸、富马酸、琥珀酸等有机酸中的一种或几种的混合物；其配置的碱选自乙酸钠、丙酸钠、乳酸钠、柠檬酸钠、酒石酸钠、草酸钠、富马酸钠、琥珀酸钠等有机钠盐中的一种或几种的混合物。5.如权利要求4所述的用于纯化厄他培南钠的方法，其特征在于：所述的缓冲溶液配置为有机酸和相对应的碱。6.如权利要求4所述的用于纯化厄他培南钠的方法，其特征在于：所述的缓冲溶液为乙酸和乙酸钠、丙酸和丙酸钠、乳酸和乳酸钠。7.如权利要求1所述的用于纯化厄他培南钠的方法，其特征在于：所述的缓冲溶液质量浓度为0.4-5.0％。8.如权利要求7所述的用于纯化厄他培南钠的方法，其特征在于：所述的缓冲溶液质量浓度为1.5-3.0％。9.如权利要求1所述的用于纯化厄他培南钠的方法，其特征在于：先将厄他培南钠粗品溶解于缓冲溶液后，再加入能与水互溶的有机溶剂中。10.如权利要求9所述的用于纯化厄他培南钠的方法，其特征在于：所述的与水互溶的有机溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、丙酮、1-丁醇、2-丁醇、乙酸乙酯等中的一种或几种的混合物。11.如权利要求10所述的用于纯化厄他培南钠的方法，其特征在于：所述的与水互溶的有机溶剂为甲醇、异丙醇或丙酮。2CN110642860A说明书1/3页一种用于纯化厄他培南钠的方法技术领域[0001]本发明涉及医药厄他培南单钠盐的制备方法技术领域。背景技术[0002]厄他培南钠是美国默克制药公司及英国阿斯利康公司共同开发的新型广谱碳青霉烯类化合物，2002年在美国首次上市，其对包括革兰阳性菌与阴性需氧菌和厌氧菌均有良好的抗菌活性，临床上用于治疗成人中度或重度敏感菌引起的感染。其化学名为(4R,5S,6S)-3-[[(3S,5S)-5-[[(3-羧基苯基)氨基甲酰基]吡咯烷-3-基]硫-6-(1-羟乙基)-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸钠盐，其结构式为：[0003][0004]申请号CN93101472.7的专利公开了一种厄他培南钠的制备方法，其纯化采用柱层析工艺，不利于工业化生产。[0005]专利文献WO2012038979公开了一种新的厄他培南单钠盐的结晶制备方法。将含厄他培南钠盐的水溶液，用活性炭脱色后，再和甲醇在低温下混合，然后滴加酸调节pH至4.5～5.0。滴加正丙醇结晶，过滤。该方法采用活性炭脱色，在2017年12月发布的《已上市化学仿制药(注射剂)一致性评价技术要求(征求意见稿)》的第五条处方工艺要求中提出：“注射剂生产过程中不建议使用活性炭”。另外，大量实验证明，在0～5℃的厄他培南溶液中，浓度5～20％时，每加入0.1倍重量比的活性炭后，产物损失约10％，不利于收率的提高。同时，该方法采用低温的水/有机溶剂体系调节pH，无论采用pH计或试纸，均不能准确地测量，而厄他培南需要准确的控制pH值以保证产品质量，当pH