一种厄他培南单钠盐的合成方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN110698479A(43)申请公布日2020.01.17(21)申请号201810747155.X(22)申请日2018.07.09(71)申请人武汉启瑞药业有限公司地址430205湖北省武汉市东湖新技术开发区庙山小区(72)发明人申理滔喻林唐红伟(74)专利代理机构北京知元同创知识产权代理事务所(普通合伙)11535代理人刘元霞(51)Int.Cl.C07D477/20(2006.01)C07D477/02(2006.01)权利要求书1页说明书3页(54)发明名称一种厄他培南单钠盐的合成方法(57)摘要本发明提供了一种厄他培南钠盐的纯化方法。其包括以下步骤：将厄他培南粗品溶解在纯化水中，调PH:8.0～10.0,滴加低级醇体系变浑浊过滤除去杂质，滤液调pH:5.8～6.5后再滴加低级醇析晶得到厄他培南精制品。该方法可以有效的去除厄他培南中存在的开环杂质和聚合物，产品颜色改善明显，纯度显著提高。该方法收率高，操作方便，适用于工业化生产。CN110698479ACN110698479A权利要求书1/1页1.一种厄他培南单钠盐的纯化方法，合成路线为所述合成方法包括以下合成步骤：步骤(1)：将厄他培南粗品溶于纯化水，体系调pH为碱性,生成厄他培南二钠盐,体系为澄清水溶液；步骤(2)：向上述厄他培南二钠盐中滴加低级醇，当体系中出现浑浊过滤去除杂质；滤液调pH为弱酸性，继续滴加低级醇析晶，过滤，即可精制得到厄他培南单钠盐，即：[4R,5S,6S]-3-[[(3S,5S)-5-[[(3-羧基苯基)氨基]-3-吡咯烷基]硫基]-6-[(1R)-1-羟基乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮杂二环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸单钠盐。2.如权利要求1所述的厄他培南单钠盐的合成方法，其特征在于，步骤(1)中所述的碱为氢氧化钠，甲醇钠、碳酸钠、碳酸氢钠的至少一种。3.如权利要求1所述的厄他培南单钠盐的合成方法，其特征在于，步骤(1)的pH为8.0～10.0。4.如权利要求1所述的厄他培南单钠盐的合成方法，其特征在于，步骤(2)中所述的低级醇为甲醇，乙醇，异丙醇、正丙醇中的至少一种。5.如权利要求1所述的厄他培南单钠盐的合成方法，其特征在于，步骤(2)析晶温度为-30～-10℃。6.如权利要求1所述的厄他培南单钠盐的合成方法，其特征在于，步骤(2)中所述的pH为5.8～6.5。2CN110698479A说明书1/3页一种厄他培南单钠盐的合成方法技术领域[0001]本发明涉及药物化学领域，具体涉及一种厄他培南单钠盐的纯化方法。背景技术[0002]厄他培南钠(ertapenemsodium)为美国默克制药公司开发的新型广谱碳青霉烯类抗生素，其化学名称为：[4R,5S,6S]-3-[[(3S,5S)-5-[[(3-羧基苯基)氨基]-3-吡咯烷基]硫基]-6-[(1R)-1-羟基乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮杂二环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸单钠盐。该产品具有强效的抗菌活性，抗菌谱广，是急性盆腔炎，复杂尿道感染等深度感染症状的一线治疗选择药物。[0003]目前，国内已有多家公司致力于厄他培南的研发，主要的合成方法有两种。一种是Merck的第一代制备方法，通过双保护的中间体脱保护后得到厄他培南(WO2013121279，US20110288290,US20090312539等)；另一种方法是：通过单保护的中间体脱保护后得到厄他培南(WO201238979,CN201010188533)，但是两种方法中均采用Pd/C做催化剂，成本高、收率较低。发明内容[0004]本发明的目的在于克服现有技术厄他培南成本较高、提供一种厄他培南钠盐的纯化方法。其具体的合成路线如下所示：[0005][0006]该合成路线包括以下步骤：[0007]步骤(1)将厄他培南粗品溶于纯化水，体系调pH为碱性,生成厄他培南二钠盐,体系为澄清水溶液；[0008]及[0009]步骤(2)向上述厄他培南二钠盐中滴加低级醇，当体系中出现浑浊过滤去除杂质；滤液调pH为弱酸性，继续滴加低级醇析晶，过滤，即可精制得到厄他培南单钠盐，即：[4R,5S,6S]-3-[[(3S,5S)-5-[[(3-羧基苯基)氨基]-3-吡咯烷基]硫基]-6-[(1R)-1-羟基乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮杂二环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸单钠盐。[0010]优选的，步骤(1)中所述的碱为氢氧化钠，甲醇钠、碳酸钠、碳酸氢钠的至少一种。3CN110698479A说明书2/3页[0011]优选的，步骤(1)的pH为8.0～10.0。[0012]优选的，步骤(2)中所述的所述的低级醇为甲醇，乙醇，异丙醇、正丙醇中的至少一种。[0013]优选